COMPASS - Studio di Copenaghen sulla MenoPAusa (COMPASS)

I cambiamenti ormonali che si verificano in perimenopausa e menopausa esercitano molteplici effetti su diversi organi e i sintomi associati possono essere molto angoscianti e compromettere la qualità della vita. I sintomi vasomotori (VMS), definiti come vampate di calore e sudorazione, sono i sintomi più frequenti e fastidiosi della menopausa e sono sperimentati fino all'80% delle donne. Inoltre, nel mondo occidentale, il 66% delle donne in postmenopausa sono obese e il 54% ha osteoporosi. Insieme all'obesità arrivano un'ampia varietà di problemi di salute come il diabete di tipo 2, la sindrome metabolica e l'aterosclerosi, che possono portare a malattie cardiovascolari. L'osteoporosi rappresenta un enorme costo economico per la società, compromette la qualità della vita e le fratture vertebrali e dell'anca sono associate a un aumento della mortalità. I sintomi e le complicanze postmenopausali hanno un impatto significativo sul benessere fisico e mentale delle donne e rappresentano un enorme costo per la società. La Terapia Ormonale Menopausale (MHT) con estrogeni e gestageni è utilizzata da molte donne poiché allevia i sintomi e riduce il rischio di osteoporosi e malattie cardiovascolari. Tuttavia, a causa dell'aumentato rischio di cancro al seno e di tromboembolia venosa, alcune donne rifiutano la MHT e c'è una ricerca continua di nuovi trattamenti. Il nuovamente approvato Veoza® (Fezolinetant) è anche approvato e sul mercato, ma mira solo ai VMS e non alle complicanze menopausali, ma può essere un'opzione di trattamento, se la donna non può o non vuole assumere MHT.

La menopausa è caratterizzata da bassi livelli circolanti di estrogeni, ma anche da livelli molto alti di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH), e questi cambiamenti ormonali sono collegati a un aumento del riassorbimento osseo e all'aumento di peso. Nonostante l'alto LH in menopausa, gli impulsi di LH si verificano simultaneamente alle vampate di calore anche nelle donne in postmenopausa, e l'LH potrebbe essere coinvolto negli eventi. In uno studio clinico, 10 donne in postmenopausa con VMS gravi hanno ricevuto un antagonista del GnRH, cetrorelix 250 μg due volte al giorno per 6 settimane. Hanno riscontrato una significativa diminuzione dei sintomi VMS. Le donne in postmenopausa sperimentano un calo della temperatura corporea centrale, che suggeriamo sia dovuto alle azioni dell'LH sulle cellule adipose brune e bianche che portano a meno generazione di calore, beta-ossidazione e più accumulo di grasso. Inoltre, l'LH sembra essere un induttore rapido e potente dell'escrezione renale di calcio, che induce un aumento secondario e persistente dell'ormone paratiroideo (PTH) che mobilita il calcio dallo scheletro. L'escrezione di calcio indotta da LH si verifica diverse ore prima dei successivi cambiamenti negli steroidi sessuali, in particolare gli estrogeni, il che indica un effetto diretto dell'LH che può portare a un aumento del riassorbimento osseo e infine all'osteoporosi. Ciò può essere di grande importanza durante la perimenopausa/fase iniziale della menopausa, dove la diminuzione della densità minerale ossea e l'aumento dell'adiposità viscerale sono elevati contemporaneamente all'aumento drammatico dell'LH sierico, mentre l'estrogeno sierico non è ancora notevolmente ridotto. Gli investigatori propongono di indagare se abbassare l'LH utilizzando un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) contro placebo possa migliorare i marcatori ossei e secondariamente ridurre la frequenza e la gravità dei VMS nelle donne in postmenopausa con un confronto diretto con gli estrogeni - il trattamento standard di riferimento per le donne in menopausa, e il testosterone nello stesso RCT.

L'obiettivo principale dello studio è dimostrare che, mirando all'LH, gli investigatori possono modificare i marcatori ossei e forse anche combattere le vampate di calore e le sudorazioni notturne (VMS) nelle donne in postmenopausa. Per importanti scopi di conoscenza biologica, gli investigatori indagano anche i 2 bracci di trattamento aggiuntivi con estradiolo e testosterone per confrontare l'effetto con l'attuale opzione di trattamento standard di riferimento (estradiolo) e con il testosterone, che è un integratore comune per le donne in postmenopausa off-label. Uno studio di Glaser et al. documenta efficacemente che il testosterone può migliorare i sintomi post-menopausali più comuni.

Calcolo della dimensione del campione e statistica Studi precedenti hanno mostrato che il CTX nelle donne in postmenopausa è solitamente compreso tra 0,44 ng/mL con una deviazione standard di SD 0,2. La dimensione del campione è calcolata in base a un confronto diretto tra l'analogo del GnRH (pamorelin) e placebo sull'esito primario 'cambiamento nei marcatori ossei' (delta CTX tra pamorelin e placebo), utilizzando una potenza dell'80% e un alfa di 0,05 porta a 44 partecipanti in ciascun gruppo, e gli investigatori sarebbero in grado di rilevare un cambiamento nel CTX del 30%. I calcoli si basano solo su due bracci, tuttavia per motivi di confronto gli investigatori includeranno due bracci extra con estradiolo/testosterone e i pazienti saranno allocati 1:1:1:1 portando a una dimensione totale del campione di 176 partecipanti. I nostri principi di progettazione e analisi si basano sull'approccio intent-to-treat (ITT); gli investigatori si sforzano di valutare e includere tutti i partecipanti randomizzati nell'analisi primaria, indipendentemente dall'adesione all'assegnazione del trattamento o ai requisiti del protocollo.

Gli investigatori stimano di selezionare 250 per includere 192 da randomizzare e 176 per completare lo studio lasciando 16 pazienti per dropout (9%). Il design ci permette di indagare molteplici esiti secondari dove il confronto primario sarà tra il trattamento con analogo del GnRH e placebo. Lo studio non è dimensionato per mostrare differenze significative tra placebo e trattamento con GnRH per la maggior parte degli endpoint secondari e dovrebbe essere considerato come uno studio di intervento pilota controllato con placebo per questi esiti. I test t saranno utilizzati per l'endpoint primario, mentre l'imputazione dei non responder sarà utilizzata per i dati di risposta mancanti. Il cambiamento nella frequenza media e nella gravità dei VMS per 24 ore sarà analizzato per ogni settimana utilizzando un modello ad effetti misti per misure ripetute, con il cambiamento dal basale come variabile dipendente e il gruppo di trattamento, la visita e lo stato di fumatore come fattori e la misurazione basale come covariata, così come l'interazione del trattamento per settimana e un'interazione della misurazione basale per settimana.

Sottogruppi predefiniti: Efficacia in pazienti con hCG sierico rilevabile versus non rilevabile, LH alto versus basso al basale, BMI basso versus alto, BMD bassa versus alta, percentuale di grasso bassa versus alta.

Etica ed effetti collaterali Tutti i pazienti saranno informati dei potenziali effetti avversi e che possono lasciare la sperimentazione in qualsiasi momento senza alcuna conseguenza. Gli analoghi del GnRH si sono dimostrati sicuri in numerosi studi clinici randomizzati (RCT) e per molti anni sono stati coinvolti nel trattamento di diversi gruppi inclusi bambini con pubertà precoce, trattamento ormonale per transgender e come parte della fecondazione in vitro. La MHT è stata testata in precedenti grandi RCT, dove è stato rilevato un aumento del rischio di cancro al seno e di eventi tromboembolici. Si stima che il rischio di cancro al seno aumenti dello 0,5% dopo 5 anni di trattamento ormonale. Pertanto, è considerato sicuro per i partecipanti in questo trial essere trattati con estrogeni per 8 settimane, tuttavia le donne con aumento del rischio di cancro o eventi tromboembolici saranno escluse. Tutti gli effetti collaterali saranno strettamente monitorati e segnalati. Lo studio sarà approvato dal comitato etico regionale, condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki, registrato su clinicaltrial.gov e monitorato dall'unità GCP degli Ospedali Universitari di Copenaghen in conformità con la Conferenza Internazionale sull'Armonizzazione.