COMPASS - Estudo de Menopausa de Copenhaga (COMPASS)

As alterações hormonais que ocorrem na perimenopausa e na menopausa exercem múltiplos efeitos em vários órgãos e os sintomas acompanhantes podem ser muito angustiantes e prejudicar a qualidade de vida. Os sintomas vasomotores (SVM), definidos como afrontamentos e suores, são os sintomas mais frequentes e incómodos da menopausa e são experienciados por até 80% das mulheres. Além disso, no mundo ocidental, 66% das mulheres na pós-menopausa são obesas e 54% têm osteoporose. Juntamente com a obesidade, surge uma grande variedade de problemas de saúde, como diabetes tipo 2, síndrome metabólica e aterosclerose, que podem levar a doenças cardiovasculares. A osteoporose representa um enorme custo económico para a sociedade, prejudica a qualidade de vida e as fraturas vertebrais e da anca estão associadas a um aumento da mortalidade. Os sintomas e complicações da pós-menopausa têm um grande impacto no bem-estar físico e mental das mulheres e representam um enorme custo para a sociedade. A Terapia Hormonal da Menopausa (THM) com estrogénio e gestagénio é utilizada por muitas mulheres, pois alivia os sintomas e reduz o risco de osteoporose e doenças cardiovasculares. No entanto, devido ao aumento do risco de cancro da mama e tromboembolismo venoso, algumas mulheres recusam a THM e há uma procura contínua de novos tratamentos. O recém-aprovado Veoza® (Fezolinetant) também está aprovado e disponível no mercado, mas apenas atua nos SVM e não nas complicações da menopausa, podendo ser uma opção de tratamento se a mulher não puder ou não quiser fazer THM.

A menopausa é caracterizada por baixos níveis de estrogénio circulante, mas também por níveis muito elevados de hormona luteinizante (LH) e hormona folículo-estimulante (FSH), e estas alterações hormonais estão ligadas ao aumento da reabsorção óssea e ao ganho de peso. Apesar da LH elevada na menopausa, os pulsos de LH ocorrem simultaneamente com os afrontamentos também em mulheres na pós-menopausa, e a LH pode estar envolvida nestes eventos. Num estudo clínico, 10 mulheres na pós-menopausa com SVM graves receberam um antagonista da GnRH, cetrorelix 250 μg, duas vezes por dia durante 6 semanas. Verificou-se uma diminuição significativa dos sintomas de SVM. As mulheres na pós-menopausa experienciam um declínio da temperatura central, o que sugerimos ser devido às ações da LH nas células de gordura castanha e branca, levando a menos geração de calor, menos beta-oxidação e mais armazenamento de gordura. Além disso, a LH parece ser um indutor rápido e potente da excreção renal de cálcio, o que induz um aumento secundário e persistente da hormona paratiroideia (PTH) que mobiliza o cálcio do esqueleto. A excreção de cálcio induzida pela LH ocorre várias horas antes das alterações subsequentes nos esteroides sexuais, particularmente no estrogénio, o que indica um efeito direto da LH que pode levar ao aumento da reabsorção óssea e eventualmente à osteoporose. Isto pode ser de grande importância durante a perimenopausa/fase inicial da menopausa, onde a diminuição da densidade mineral óssea e o aumento da adiposidade visceral são elevados, coincidindo com um aumento dramático da LH sérica, enquanto o estrogénio sérico ainda não está grandemente reduzido. Os investigadores propõem investigar se a redução da LH usando um análogo da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) em comparação com placebo pode melhorar os marcadores ósseos e, secundariamente, reduzir a frequência e gravidade dos SVM em mulheres na pós-menopausa, com uma comparação direta com o estrogénio – o tratamento padrão-ouro para mulheres na menopausa – e com a testosterona no mesmo ECR.

O principal objetivo do estudo é demonstrar que, ao atuar na LH, os investigadores podem alterar os marcadores ósseos e talvez até combater os afrontamentos e suores noturnos (SVM) em mulheres na pós-menopausa. Para fins de importante conhecimento biológico, os investigadores também investigam os 2 braços de tratamento adicionais com estradiol e testosterona para comparar o efeito com a opção de tratamento padrão-ouro atual (estradiol) e com a testosterona, que é um suplemento comum fora das indicações aprovadas para mulheres na pós-menopausa. Um estudo de Glaser et al. documenta eficazmente que a testosterona pode melhorar a maioria dos sintomas comuns da pós-menopausa.

Cálculo do tamanho da amostra e estatística Estudos anteriores mostraram que o CTX em mulheres na pós-menopausa é geralmente de cerca de 0,44 ng/mL com um desvio padrão de DP 0,2. O tamanho da amostra é calculado com base numa comparação direta entre o análogo da GnRH (pamorelina) e o placebo no outcome primário 'alteração nos marcadores ósseos' (delta CTX entre pamorelina e placebo), usando um poder de 80% e alfa de 0,05, o que leva a 44 participantes em cada grupo, e os investigadores seriam capazes de detetar uma alteração no CTX de 30%. Os cálculos baseiam-se apenas em dois braços, no entanto, para efeitos de comparação, os investigadores incluirão dois braços extras com estradiol/testosterona e os doentes serão alocados 1:1:1:1, levando a um tamanho total da amostra de 176 participantes. Os nossos princípios de desenho e análise baseiam-se na abordagem por intenção de tratar (ITT); os investigadores esforçam-se por avaliar e incluir todos os participantes randomizados na análise primária, independentemente da adesão à atribuição do tratamento ou aos requisitos do protocolo.

Os investigadores estimam rastrear 250 para incluir 192 a serem randomizados e 176 para completarem o estudo, deixando 16 doentes para desistência (9%). O desenho permite-nos investigar múltiplos outcomes secundários, onde a comparação primária será entre o tratamento com análogo da GnRH e o placebo. O estudo não tem poder para mostrar diferenças significativas entre o placebo e o tratamento com GnRH para a maioria dos endpoints secundários e deve ser considerado como um estudo de intervenção piloto controlado por placebo para estes outcomes. Serão utilizados testes t para o endpoint primário, enquanto a imputação de não respondedores será utilizada para dados de resposta em falta. A alteração na frequência média e gravidade dos SVM por 24 horas será analisada para cada semana usando um modelo de efeitos mistos para medidas repetidas, com a alteração em relação à linha de base como variável dependente e o grupo de tratamento, a visita e o estado de fumador como fatores, e a medição basal como covariável, bem como a interação do tratamento por semana e uma interação da medição basal por semana.

Subgrupos pré-definidos: Eficácia em doentes com hCG sérico detetável versus não detetável, LH alta versus baixa na linha de base, IMC baixo versus alto, DMO baixa versus alta, percentagem de gordura baixa versus alta.

Ética e efeitos secundários Todos os doentes serão informados sobre os potenciais efeitos adversos e de que podem abandonar o ensaio em qualquer momento sem quaisquer consequências. Os análogos da GnRH provaram ser seguros em numerosos ensaios clínicos randomizados (ECR) e há muitos anos que estão envolvidos no tratamento de vários grupos, incluindo crianças com puberdade precoce, tratamento hormonal para transgénero e como parte da fertilização in vitro. A THM foi testada em grandes ECR anteriores, onde foi detetado um aumento do risco de cancro da mama e eventos tromboembólicos. Estima-se que o risco de cancro da mama aumente 0,5% após 5 anos de tratamento hormonal. Por isso, é considerado seguro para os participantes neste ensaio serem tratados com estrogénio durante 8 semanas, no entanto, mulheres com risco aumentado de cancro ou eventos tromboembólicos serão excluídas. Todos os efeitos secundários serão rigorosamente monitorizados e reportados. O estudo será aprovado pelo comité de ética regional, conduzido em conformidade com a Declaração de Helsínquia, registado no clinicaltrial.gov e monitorizado pela unidade de BPC dos Hospitais Universitários de Copenhaga em conformidade com a Conferência Internacional de Harmonização.