COMPASS - Köpenhamns MenoPAuSe-studie (COMPASS)

De hormonella förändringarna som sker i perimenopaus och menopaus har flera effekter på flera organ och de åtföljande symtomen kan vara mycket plågsamma och försämra livskvaliteten. Vasomotoriska symtom (VMS) som definieras som hettningar och svettningar är de vanligaste och besvärligaste symtomen vid menopaus och upplevs av upp till 80 % av kvinnor. Dessutom är 66 % av postmenopausala kvinnor i den västerländska världen överviktiga och 54 % har osteoporos. Tillsammans med fetma kommer en mängd olika hälsoproblem som typ 2-diabetes, metabolt syndrom och ateroskleros, vilket kan leda till hjärt-kärlsjukdom. Osteoporos är en stor ekonomisk kostnad för samhället, det försämrar livskvaliteten och ryggkotts- och höftfrakturer är förknippade med ökad dödlighet. Postmenopausala symtom och komplikationer tar stor toll på både kvinnors fysiska och psykiska välbefinnande och är en enorm kostnad för samhället. Menopausell hormonterapi (MHT) med östrogen och gestagen används av många kvinnor eftersom det lindrar symtom och minskar risken för osteoporos och hjärt-kärlsjukdom. Men på grund av den ökade risken för bröstcancer och venös tromboembolism vägrar vissa kvinnor MHT och det pågår en ständig sökning efter nya behandlingar. Den nyligen godkända Veoza® (Fezolinetant) är också godkänd och på marknaden, men riktar sig endast mot VMS och inte menopausala komplikationer, men kan vara ett behandlingsalternativ om kvinnan kan eller vill inte ha MHT.

Menopaus kännetecknas av lågt cirkulerande östrogen, men också av mycket höga nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH), och dessa hormonella förändringar är kopplade till ökad benupplösning och viktökning. Trots det höga LH vid menopaus uppträder LH-pulser samtidigt med hettningar även hos postmenopausala kvinnor, och LH kan vara inblandat i händelserna. I en klinisk studie gavs 10 postmenopausala kvinnor med svåra VMS en GnRH-antagonist cetrorelix 250 μg två gånger om dagen i 6 veckor. De fann en signifikant minskning av VMS-symtom. Postmenopausala kvinnor upplever en minskning av kärntemperaturen, vilket vi föreslår beror på LH-verkan på bruna och vita fettceller som leder till mindre värmegenerering, beta-oxidation och mer lagring av fett. Dessutom verkar LH vara en snabb och potent inducerare av renal kalciumutsöndring, vilket inducerar en sekundär och ihållande ökning av paratyreoideahormon (PTH) som mobiliserar kalcium från skelettet. Den LH-inducerade kalciumutsöndringen inträffar flera timmar före de efterföljande förändringarna i könshormoner, särskilt östrogen, vilket indikerar en direkt effekt av LH som kan leda till ökad benupplösning och så småningom osteoporos. Detta kan vara av stor betydelse under perimenopaus/tidig fas av menopaus, där minskningen av benmineraldensitet och ökningen av visceralt fett är hög samtidigt som serum LH ökar dramatiskt, medan serumöstrogen fortfarande inte är starkt reducerat. Forskarna föreslår att undersöka om sänkning av LH med hjälp av en gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) analog mot placebo kan förbättra benmarkörer och sekundärt minska frekvensen och svårighetsgraden av VMS hos postmenopausala kvinnor med en direkt jämförelse med östrogen - guldstandarden för behandling av kvinnor i menopaus, och testosteron i samma RCT.

Studiens huvudsyfte är att visa att genom att rikta in sig på LH kan forskarna ändra benmarkörer och kanske till och med bekämpa hettningar och nattliga svettningar (VMS) hos postmenopausala kvinnor. För viktigt biologiskt kunskapssyfte undersöker forskarna också de 2 ytterligare behandlingsarmarna med estradiol och testosteron för att jämföra effekten mot den nuvarande guldstandardbehandlingsalternativet (estradiol) och mot testosteron, vilket är ett vanligt tillskott till postmenopausala kvinnor off-label. En studie av Glaser et al. dokumenterar effektivt att testosteron kan förbättra de vanligaste postmenopausala symtomen.

Stickprovsstorleksberäkning och statistik Tidigare studier har visat att CTX hos postmenopausala kvinnor vanligtvis är mellan 0,44 ng/mL med en standardavvikelse på SD 0,2. Stickprovsstorleken beräknas baserat på en direkt jämförelse mellan GnRH-analog (pamorelin) och placebo på primära utfall 'förändring i benmarkörer' (delta CTX mellan pamorelin och placebo), med en styrka på 80 % och alfa på 0,05 leder till 44 deltagare i varje grupp, och forskarna skulle kunna upptäcka en förändring i CTX på 30 %. Beräkningarna är baserade på endast två armar, men för jämförelseskull kommer forskarna att inkludera två extra armar med estradiol/testosteron och patienter kommer att allokeras 1:1:1:1 vilket leder till en total stickprovsstorlek på 176 deltagare. Vår design och analysprinciper förlitar sig på intent-to-treat (ITT) tillvägagångssättet; forskarna strävar efter att utvärdera och inkludera alla randomiserade deltagare i den primära analysen, oavsett efterlevnad av behandlingstilldelning eller protokollkrav.

Forskarna uppskattar att screena 250 för att inkludera 192 för att randomiseras och 176 för att slutföra studien vilket lämnar 16 patienter för utfall (9 %). Designen möjliggör för oss att undersöka flera sekundära utfall där den primära jämförelsen kommer att vara mellan GnRH-analogbehandling och placebo. Studien är inte dimensionerad för att visa signifikanta skillnader mellan placebo och GnRH-behandling för de flesta sekundära slutpunkter och bör betraktas som en pilot placebo-kontrollerad interventionsstudie för dessa utfall. T-test kommer att användas för den primära slutpunkten, medan Nonresponder imputation kommer att användas för saknade svarsdata. Förändring i medelfrekvens och svårighetsgrad av VMS per 24 timmar kommer att analyseras för varje vecka med en mixed effect model för upprepade mätningar, med förändring från baslinje som beroende variabel och behandlingsgrupp, besök och rökstatus som faktorer och baslinjemätning som en kovariat, samt interaktion av behandling per vecka och en interaktion av baslinjemätning per vecka.

Fördefinierade undergrupper: Effektivitet hos patienter med detekterbart versus odetekterbart serum hCG, högt versus lågt LH vid baslinje, lågt versus högt BMI, lågt versus högt BMD, lågt versus högt fett %.

Etik och biverkningar Alla patienter kommer att informeras om potentiella biverkningar, och att de kan lämna försöket när som helst utan några konsekvenser. GnRH-analoger har visat sig säkra i många randomiserade kliniska prövningar (RCT) och har i många år varit inblandade i behandlingen av flera grupper inklusive barn med för tidig pubertet, transgend hormonbehandling och som en del av in vitro-fertilisering. MHT har testats i tidigare stora RCT, där en ökad risk för bröstcancer och tromboemboliska händelser har upptäckts. Det uppskattas att risken för bröstcancer ökar med 0,5 % efter 5 år av hormonbehandling. Det anses därför säkert för deltagare i detta försök att behandlas med östrogen i 8 veckor men kvinnor med ökad risk för cancer eller tromboemboliska händelser kommer att uteslutas. Alla biverkningar kommer att noggrant övervakas och rapporteras. Studien kommer att godkännas av den regionala etiska kommittén, genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen, registreras på clinicaltrial.gov och övervakas av GCP-enheten på Köpenhamns universitetssjukhus i enlighet med International Conference on Harmonisation.