COMPASS - 哥本哈根更年期研究 (COMPASS)

围绝经期和绝经期发生的荷尔蒙变化对多个器官产生多种影响，伴随的症状可能非常令人痛苦并损害生活质量。 血管舒缩症状（VMS）定义为潮热和出汗，是绝经期最常见和最令人烦恼的症状，高达80%的女性经历过。 此外，在西方世界，66%的绝经后女性肥胖，54%患有骨质疏松症。 肥胖伴随着各种健康问题，如2型糖尿病、代谢综合征和动脉粥样硬化，这些可能导致心血管疾病。 骨质疏松症对社会来说是巨大的经济成本，它损害生活质量，椎体和髋部骨折与死亡率增加相关。 绝经后症状和并发症对女性的身心健康造成巨大影响，并给社会带来巨大成本。 许多女性使用含雌激素和孕激素的绝经激素疗法（MHT），因为它缓解症状并降低骨质疏松症和心血管疾病的风险。 然而，由于乳腺癌和静脉血栓栓塞风险增加，一些女性拒绝MHT，并且正在持续寻找新的治疗方法。 新批准的Veoza®（Fezolinetant）也已获批上市，但仅针对VMS，而非绝经并发症，但如果女性不能或不愿接受MHT，它可以作为一种治疗选择。

绝经的特征是循环雌激素低，但黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）水平非常高，这些荷尔蒙变化与骨吸收增加和体重增加相关。 尽管绝经期LH高，但LH脉冲在绝经后女性中也与潮热同时发生，LH可能参与这些事件。 在一项临床研究中，10名患有严重VMS的绝经后女性在6周内每天两次给予GnRH拮抗剂西曲瑞克250微克。 他们发现VMS症状显著减少。 绝经后女性经历核心体温下降，我们推测这是由于LH对棕色和白色脂肪细胞的作用导致热量生成减少、β-氧化减少和脂肪储存增加。 此外，LH似乎是肾脏钙排泄的快速有效诱导剂，这引发继发性和持续性的甲状旁腺激素（PTH）增加，从而从骨骼中动员钙。 LH诱导的钙排泄在随后的性类固醇（尤其是雌激素）变化前几小时发生，这表明LH的直接效应可能导致骨吸收增加并最终导致骨质疏松症。 这在围绝经期/绝经早期可能非常重要，此时骨矿物质密度下降和内脏肥胖增加与血清LH急剧增加同时发生，而血清雌激素尚未大幅减少。 研究者提议研究使用促性腺激素释放激素（GnRH）类似物降低LH与安慰剂相比是否能改善骨标志物，并次要减少绝经后女性VMS的频率和严重程度，直接与雌激素（绝经女性治疗的黄金标准）和睾酮在同一随机对照试验中进行比较。

研究的主要目的是证明通过靶向LH，研究者可以改变骨标志物，甚至可能对抗绝经后女性的潮热和夜汗（VMS）。 出于重要生物学知识目的，研究者还调查另外两个治疗组（雌二醇和睾酮），以比较与当前黄金标准治疗选项（雌二醇）和睾酮（一种常见的超说明书绝经后女性补充剂）的效果。 Glaser等人的研究有效证明睾酮可以改善大多数常见的绝经后症状。

样本量计算和统计 先前研究显示绝经后女性的CTX通常在0.44 ng/mL左右，标准差SD为0.2。 样本量基于GnRH类似物（帕莫瑞林）和安慰剂在主要结局“骨标志物变化”（帕莫瑞林和安慰剂之间的CTX差异）上的直接比较计算，使用80%的检验效能和0.05的alpha水平，每组需要44名参与者，研究者将能够检测到CTX的30%变化。 计算仅基于两个组，但出于比较原因，研究者将包括另外两个组（雌二醇/睾酮），患者将按1:1:1:1分配，导致总样本量为176名参与者。 我们的设计和分析原则依赖于意向治疗（ITT）方法；研究者努力评估并包括所有随机化参与者在主要分析中，无论是否遵守治疗分配或方案要求。

研究者估计筛查250人以纳入192人进行随机化，176人完成研究，留下16名患者退出（9%）。 该设计使我们能够调查多个次要结局，其中主要比较将在GnRH类似物治疗和安慰剂之间进行。 该研究未针对大多数次要终点显示安慰剂和GnRH治疗之间的显著差异提供足够效能，对于这些结局应被视为试点安慰剂对照干预研究。 t检验将用于主要终点，而缺失响应数据将使用无应答者填补。 每24小时VMS平均频率和严重程度的变化将每周使用混合效应模型重复测量分析，以基线变化作为因变量，治疗组、访视和吸烟状态作为因素，基线测量作为协变量，以及治疗与周的交互作用和基线测量与周的交互作用。

预定义亚组：可检测与不可检测血清hCG患者的疗效、基线高与低LH、低与高BMI、低与高BMD、低与高脂肪百分比。

伦理和副作用 所有患者将被告知潜在不良反应，并且他们可以在任何时间点退出试验而没有任何后果。 GnRH类似物已在众多随机临床试验（RCT）中证明安全，并多年来用于治疗多个群体，包括性早熟儿童、跨性别激素治疗以及作为体外受精的一部分。 MHT已在先前的大型RCT中测试，其中检测到乳腺癌和血栓栓塞事件风险增加。 据估计，激素治疗5年后乳腺癌风险增加0.5%。 因此，认为参与本试验的患者接受雌激素治疗8周是安全的，但癌症或血栓栓塞事件风险增加的女性将被排除。 所有副作用将被密切监测和报告。 该研究将获得区域伦理委员会批准，按照《赫尔辛基宣言》进行，在clinicaltrial.gov上注册，并由哥本哈根大学医院GCP单位按照国际协调会议进行监查。