COMPASS - Kööpenhaminan menopaussitutkimus (COMPASS)

Perimenopaussin ja menopaussin aikana tapahtuvat hormonaaliset muutokset vaikuttavat moniin elimiin, ja niihin liittyvät oireet voivat olla erittäin rasittavia ja heikentää elämänlaatua. Vaskulaariset oireet (VMS), jotka määritellään kuumina aaltoina ja hikoiluna, ovat menopaussin yleisimpiä ja ärsyttävimpiä oireita, ja niitä kokee jopa 80 % naisista. Lisäksi länsimaissa 66 % menopaussin jälkeisistä naisista on lihavia ja 54 %:lla on osteoporoosi. Lihavuuteen liittyy laaja valikoima terveysongelmia, kuten tyypin 2 diabetes, metabolinen oireyhtymä ja ateroskleroosi, jotka voivat johtaa sydän- ja verisuonitauteihin. Osteoporoosi on valtava taloudellinen rasite yhteiskunnalle, se heikentää elämänlaatua, ja selkärankan ja lonkan murtumat liittyvät lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Menopaussin jälkeiset oireet ja komplikaatiot rasittavat voimakkaasti naisten fyysistä ja henkistä hyvinvointia ja aiheuttavat valtavia kustannuksia yhteiskunnalle. Monet naiset käyttävät menopaussin hormonihoitoa (MHT) estrogeenin ja gestageenin kanssa, koska se lievittää oireita ja vähentää osteoporoosin ja sydän- ja verisuonitautien riskiä. Kuitenkin rintasyövän ja laskimotukosten riskin nousun vuoksi jotkut naiset kieltäytyvät MHT:stä, ja uusia hoitomuotoja etsitään jatkuvasti. Vastikään hyväksytty Veoza® (Fezolinetant) on myös hyväksytty ja markkinoilla, mutta kohdistuu vain VMS-oireisiin eikä menopaussin komplikaatioihin, mutta se voi olla hoitovaihtoehto, jos nainen ei voi tai halua käyttää MHT:ta.

Menopaussin piirteitä ovat matalat kiertävät estrogeenitasot, mutta myös erittäin korkeat luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot, ja nämä hormonaaliset muutokset liittyvät lisääntyneeseen luun resorptioon ja painonnousuun. Huolimatta korkeasta LH:sta menopaussissa, LH-pulssit esiintyvät samanaikaisesti kuumien aaltojen kanssa myös menopaussin jälkeisillä naisilla, ja LH saattaa olla mukana tapahtumissa. Kliinisessä tutkimuksessa 10:lle menopaussin jälkeiselle naiselle, joilla oli vaikeat VMS-oireet, annettiin GnRH-antagonistia cetrorelixiä 250 μg kahdesti päivässä 6 viikon ajan. He havaitsivat merkitsevän laskun VMS-oireissa. Menopaussin jälkeiset naiset kokevat lämpötilan laskun, jonka oletamme johtuvan LH:n vaikutuksista ruskeisiin ja valkoisiin rasvasoluihin, mikä johtaa vähempään lämmöntuotantoon, beetahapetukseen ja enemmän rasvan varastointiin. Lisäksi LH näyttää olevan nopea ja voimakas munuaisten kalsiumerityksen aiheuttaja, mikä johtaa toissijaiseen ja pysyvään lisääntymiseen paratyroideihormonissa (PTH), joka vapauttaa kalsiumia luurangosta. LH:n aiheuttama kalsiumeritys tapahtuu useita tunteja ennen myöhempiä sukupuolisteroidien, erityisesti estrogeenin, muutoksia, mikä viittaa LH:n suoraan vaikutukseen, joka voi johtaa lisääntyneeseen luun resorptioon ja lopulta osteoporoosiin. Tällä voi olla suuri merkitys perimenopaussin/varhaisen menopaussin vaiheessa, jossa luumineraalitiheyden lasku ja sisäelinten rasvan lisääntyminen ovat suuria samanaikaisesti, kun seerumin LH nousee dramaattisesti, vaikka seerumin estrogeeni ei ole vielä paljon laskenut. Tutkijat aikovat tutkia, voiko LH:n alentaminen gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) analogilla verrattuna lumelääkkeeseen parantaa luumarkkereita ja toissijaisesti vähentää VMS-oireiden esiintymistiheyttä ja vakavuutta menopaussin jälkeisillä naisilla suorassa vertailussa estrogeeniin – naisten menopaussin kultaiseen standardihoitoon – ja testosteroniin samassa RCT:ssä.

Tutkimuksen päätavoite on osoittaa, että kohdistamalla LH:hon tutkijat voivat muuttaa luumarkkereita ja ehkä jopa torjua kuumia aaltoja ja yöhikoilua (VMS) menopaussin jälkeisillä naisilla. Tärkeiden biologisten tietojen vuoksi tutkijat tutkivat myös kahta lisähoitoryhmää estradiolilla ja testosteronilla vertaillakseen vaikutusta nykyiseen kultaiseen standardihoitovaihtoehtoon (estradioli) ja testosteroniin, joka on yleinen lisähoito menopaussin jälkeisille naisille lääkkeen ohjeista poikkeavasti. Glaserin ja muiden tutkimus dokumentoi tehokkaasti, että testosteroni voi parantaa yleisimpiä menopaussin jälkeisiä oireita.

Otoskoko ja tilastot. Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että CTX menopaussin jälkeisillä naisilla on yleensä noin 0,44 ng/ml keskihajonnalla SD 0,2. Otoskoko on laskettu perustuen suoraan vertailuun GnRH-analogin (pamoreliini) ja lumelääkkeen välillä ensisijaisen lopputuloksen 'muutos luumarkkereissa' (delta CTX pamoreliinin ja lumelääkkeen välillä) perusteella, käyttäen tehoa 80 % ja alfa-arvoa 0,05, mikä johtaa 44 osallistujaan kussakin ryhmässä, ja tutkijat pystyvät havaitsemaan 30 %:n muutoksen CTX:ssä. Laskelmat perustuvat vain kahteen ryhmään, mutta vertailusyistä tutkijat sisällyttävät kaksi ylimääräistä ryhmää estradiolilla/testosteronilla, ja potilaat jaetaan suhteessa 1:1:1:1, mikä johtaa kokonaisotokokoon 176 osallistujaa. Suunnittelumme ja analyysiperiaatteemme perustuvat intent-to-treat (ITT) -lähestymistapaan; tutkijat pyrkivät arvioimaan ja sisällyttämään kaikki satunnaistetut osallistujat ensisijaiseen analyysiin riippumatta hoidon noudattamisesta tai protokollavaatimuksista.

Tutkijat arvioivat seulovansa 250 henkilöä sisällyttääkseen 192 satunnaistettavaksi ja 176 suorittamaan tutkimuksen, jolloin 16 potilasta jää pois (9 %). Suunnitelma mahdollistaa useiden toissijaisten lopputulosten tutkimisen, joissa ensisijainen vertailu tehdään GnRH-analogihoidon ja lumelääkkeen välillä. Tutkimus ei ole riittävän voimakas osoittamaan merkitseviä eroja lumelääkkeen ja GnRH-hoidon välillä useimmissa toissijaisissa loppupisteissä, ja sitä tulisi pitää pilottitutkimuksena näihin lopputuloksiin. T-testejä käytetään ensisijaisessa loppupisteessä, kun taas puuttuvia vastausdataa käsitellään nonresponder-imputaatiolla. VMS-oireiden keskimääräisen esiintymistiheyden ja vakavuuden muutosta per 24 tuntia analysoidaan viikoittain käyttäen sekavaikutusmallia toistetuille mittauksille, jossa muutos lähtötasosta on riippuva muuttuja ja hoitoryhmä, käynti ja tupakointistatus tekijöinä sekä lähtömittaus kovariaattina, samoin kuin hoidon ja viikon vuorovaikutus sekä lähtömittauksen ja viikon vuorovaikutus.

Ennalta määritellyt alaryhmät: Tehokkuus potilailla, joilla on havaittavissa oleva vs. ei-havaittavissa oleva seerumin hCG, korkea vs. matala LH lähtötasossa, matala vs. korkea BMI, matala vs. korkea BMD, matala vs. korkea rasvaprosentti.

Etiikka ja haittavaikutukset. Kaikki potilaat tiedotetaan mahdollisista haittavaikutuksista ja siitä, että he voivat lähteä kokeesta milloin tahansa ilman seuraamuksia. GnRH-analogit on todettu turvallisiksi monissa satunnaistetuissa kliinisissä kokeissa (RCT), ja niitä on käytetty monissa ryhmissä, mukaan lukien ennenaikaiseen murrosikään liittyvissä hoidoissa lapsilla, transsukupuolisten hormonihoitoissa ja osana hedelmöityshoitoja. MHT:ta on testattu aiemmissa suurissa RCT:ssä, joissa on havaittu lisääntynyt rintasyövän ja tromboembolisten tapahtumien riski. Arvioidaan, että rintasyövän riski kasvaa 0,5 %:lla 5 vuoden hormonihoitojen jälkeen. Siksi katsotaan turvalliseksi osallistujille tässä kokeessa saada estrogeenihoidot 8 viikon ajan, mutta naiset, joilla on lisääntynyt syöpä- tai tromboembolisten tapahtumien riski, suljetaan pois. Kaikkia haittavaikutuksia seurataan tarkasti ja raportoidaan. Tutkimus hyväksytään alueellisessa eettisessä komiteassa, toteutetaan Helsingin julistuksen mukaisesti, rekisteröidään clinicaltrial.gov-sivustolle ja seurataan Kööpenhaminan yliopistosairaaloiden GCP-yksikön toimesta kansainvälisen harmonisoimiskonferenssin mukaisesti.