COMPASS - Étude de la Ménopause de Copenhague (COMPASS)

Les changements hormonaux survenant pendant la périménopause et la ménopause exercent de multiples effets sur plusieurs organes et les symptômes accompagnateurs peuvent être très pénibles et altérer la qualité de vie. Les symptômes vasomoteurs (SVM), définis comme des bouffées de chaleur et des sueurs, sont les symptômes de la ménopause les plus fréquents et les plus gênants, et sont ressentis par jusqu'à 80 % des femmes. De plus, dans le monde occidental, 66 % des femmes postménopausées sont obèses et 54 % souffrent d'ostéoporose. L'obésité s'accompagne d'une grande variété de problèmes de santé tels que le diabète de type 2, le syndrome métabolique et l'athérosclérose, qui peuvent conduire à des maladies cardiovasculaires. L'ostéoporose représente un coût économique énorme pour la société, elle altère la qualité de vie et les fractures vertébrales et de la hanche sont associées à une mortalité accrue. Les symptômes et complications postménopausiques ont un impact important sur le bien-être physique et mental des femmes et représentent un coût considérable pour la société. La thérapie hormonale ménopausique (THM) avec œstrogène et progestatif est utilisée par de nombreuses femmes car elle atténue les symptômes et réduit le risque d'ostéoporose et de maladie cardiovasculaire. Cependant, en raison du risque accru de cancer du sein et de thromboembolie veineuse, certaines femmes refusent la THM et la recherche de nouveaux traitements se poursuit. Le Veoza® (Fézolinétant) nouvellement approuvé est également approuvé et sur le marché, mais ne cible que les SVM et non les complications ménopausiques, mais peut être une option de traitement si la femme ne peut ou ne veut pas avoir de THM.

La ménopause est caractérisée par de faibles taux d'œstrogènes circulants, mais aussi par des niveaux très élevés d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH), et ces changements hormonaux sont liés à une augmentation de la résorption osseuse et du gain de poids. Malgré la LH élevée à la ménopause, les pulses de LH surviennent simultanément avec les bouffées de chaleur également chez les femmes postménopausées, et la LH pourrait être impliquée dans ces événements. Dans une étude clinique, 10 femmes postménopausées présentant des SVM sévères ont reçu un antagoniste de la GnRH, le cétrorelix 250 µg deux fois par jour pendant 6 semaines. Elles ont constaté une diminution significative des symptômes de SVM. Les femmes postménopausées connaissent une baisse de la température corporelle centrale, que nous suggérons être due aux actions de la LH sur les cellules adipeuses brunes et blanches entraînant moins de production de chaleur, moins de bêta-oxydation et plus de stockage des graisses. De plus, la LH semble être un inducteur rapide et puissant de l'excrétion rénale du calcium, ce qui induit une augmentation secondaire et persistante de l'hormone parathyroïdienne (PTH) qui mobilise le calcium du squelette. L'excrétion de calcium induite par la LH survient plusieurs heures avant les changements ultérieurs des stéroïdes sexuels, en particulier les œstrogènes, ce qui indique un effet direct de la LH pouvant conduire à une augmentation de la résorption osseuse et éventuellement à l'ostéoporose. Cela peut être d'une grande importance pendant la périménopause/phase précoce de la ménopause, où la diminution de la densité minérale osseuse et l'augmentation de l'adiposité viscérale sont importantes, parallèlement à une augmentation spectaculaire de la LH sérique, tandis que l'œstrogène sérique n'est pas encore fortement réduit. Les investigateurs proposent d'étudier si la réduction de la LH à l'aide d'un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) contre placebo peut améliorer les marqueurs osseux et secondairement réduire la fréquence et la sévérité des SVM chez les femmes postménopausées, avec une comparaison directe avec l'œstrogène - le traitement de référence des femmes à la ménopause - et la testostérone dans le même essai contrôlé randomisé (ECR).

L'objectif principal de l'étude est de montrer qu'en ciblant la LH, les investigateurs peuvent modifier les marqueurs osseux et peut-être même combattre les bouffées de chaleur et les sueurs nocturnes (SVM) chez les femmes postménopausées. Pour des raisons de connaissance biologique importante, les investigateurs étudient également les 2 bras de traitement supplémentaires avec de l'estradiol et de la testostérone pour comparer l'effet au traitement de référence actuel (estradiol) et à la testostérone, qui est un complément courant pour les femmes postménopausées en usage hors AMM. Une étude de Glaser et al. documente efficacement que la testostérone peut améliorer la plupart des symptômes post-ménopausiques courants.

Calcul de la taille d'échantillon et statistiques Des études antérieures ont montré que le CTX chez les femmes postménopausées est généralement compris entre 0,44 ng/mL avec un écart-type de 0,2. La taille d'échantillon est calculée sur la base d'une comparaison directe entre l'analogue de la GnRH (pamoréline) et le placebo sur le critère de jugement principal « changement des marqueurs osseux » (delta CTX entre pamoréline et placebo), en utilisant une puissance de 80 % et un alpha de 0,05, ce qui conduit à 44 participants dans chaque groupe, et les investigateurs pourraient détecter un changement de CTX de 30 %. Les calculs sont basés sur seulement deux bras, cependant pour des raisons de comparaison, les investigateurs incluront deux bras supplémentaires avec estradiol/testostérone et les patients seront répartis 1:1:1:1, conduisant à une taille d'échantillon totale de 176 participants. Nos principes de conception et d'analyse reposent sur l'approche en intention de traiter (ITT) ; les investigateurs s'efforcent d'évaluer et d'inclure tous les participants randomisés dans l'analyse principale, indépendamment de l'adhésion à l'attribution du traitement ou aux exigences du protocole.

Les investigateurs estiment devoir dépister 250 personnes pour en inclure 192 à randomiser et 176 à terminer l'étude, laissant 16 patients pour les abandons (9 %). La conception nous permet d'étudier de multiples critères de jugement secondaires où la comparaison principale sera entre le traitement par analogue de la GnRH et le placebo. L'étude n'est pas dimensionnée pour montrer des différences significatives entre le placebo et le traitement par GnRH pour la plupart des critères de jugement secondaires et doit être considérée comme une étude pilote d'intervention contrôlée par placebo pour ces critères. Des tests t seront utilisés pour le critère de jugement principal, tandis qu'une imputation des non-répondeurs sera utilisée pour les données de réponse manquantes. Le changement de la fréquence moyenne et de la sévérité des SVM par 24 heures sera analysé pour chaque semaine en utilisant un modèle à effets mixtes pour mesures répétées, avec le changement par rapport à la baseline comme variable dépendante et le groupe de traitement, la visite et le statut tabagique comme facteurs, ainsi que la mesure de baseline comme covariable, ainsi qu'une interaction traitement par semaine et une interaction mesure de baseline par semaine.

Sous-groupes prédéfinis : Efficacité chez les patients avec hCG sérique détectable versus non détectable, LH élevée versus faible à la baseline, IMC faible versus élevé, DMO faible versus élevée, pourcentage de graisse faible versus élevé.

Éthique et effets secondaires Tous les patients seront informés des effets indésirables potentiels et qu'ils peuvent quitter l'essai à tout moment sans aucune conséquence. Les analogues de la GnRH ont prouvé leur sécurité dans de nombreux essais cliniques randomisés (ECR) et sont depuis de nombreuses années impliqués dans le traitement de plusieurs groupes, y compris les enfants avec puberté précoce, le traitement hormonal des personnes transgenres et dans le cadre de la fécondation in vitro. La THM a été testée dans de précédents grands ECR, où un risque accru de cancer du sein et d'événements thromboemboliques a été détecté. Il est estimé que le risque de cancer du sein augmente de 0,5 % après 5 ans de traitement hormonal. Il est donc considéré comme sûr pour les participantes de cet essai d'être traitées avec des œstrogènes pendant 8 semaines, cependant les femmes présentant un risque accru de cancer ou d'événements thromboemboliques seront exclues. Tous les effets secondaires seront étroitement surveillés et rapportés. L'étude sera approuvée par le comité d'éthique régional, menée en conformité avec la Déclaration d'Helsinki, enregistrée sur clinicaltrial.gov, et surveillée par l'unité BPC des hôpitaux universitaires de Copenhague en conformité avec la Conférence internationale sur l'harmonisation.