COMPASS - København MenoPAuSe-studiet (COMPASS)

De hormonelle endringene som oppstår i perimenopause og menopause har flere effekter på flere organer, og de medfølgende symptomene kan være svært plagsomme og svekke livskvaliteten. Vasomotoriske symptomer (VMS) definert som hetetokter og svetting er de hyppigste og mest plagsomme symptomene ved menopause og oppleves av opptil 80 % av kvinner. I tillegg er 66 % av postmenopausale kvinner i den vestlige verden overvektige og 54 % har osteoporose. Sammen med overvekt følger en rekke helseproblemer som type 2-diabetes, metabolsk syndrom og aterosklerose, som kan føre til hjerte- og karsykdom. Osteoporose er en stor økonomisk kostnad for samfunnet, den svekker livskvaliteten og rygg- og hoftebrudd er forbundet med økt dødelighet. Postmenopausale symptomer og komplikasjoner tar hardt på både den fysiske og psykiske velværen til kvinner og er en stor kostnad for samfunnet. Menopausalt hormonbehandling (MHT) med østrogen og gestagen brukes av mange kvinner da den lindrer symptomer og reduserer risikoen for osteoporose og hjerte- og karsykdom. Imidlertid, på grunn av økt risiko for brystkreft og venøs tromboemboli, avviser noen kvinner MHT, og det pågår en søken etter nye behandlinger. Den nylig godkjente Veoza® (Fezolinetant) er også godkjent og på markedet, men retter seg kun mot VMS og ikke menopausale komplikasjoner, men kan være et behandlingsalternativ hvis kvinnen kan eller vil ikke ha MHT.

Menopause er preget av lavt sirkulerende østrogen, men også av svært høye nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH), og disse hormonelle endringene er knyttet til økt beinresorpsjon og vektøkning. Til tross for høyt LH i menopause, oppstår LH-pulser samtidig med hetetokter også hos postmenopausale kvinner, og LH kan være involvert i hendelsene. I en klinisk studie fikk 10 postmenopausale kvinner med alvorlig VMS en GnRH-antagonist cetrorelix 250 μg to ganger daglig i 6 uker. De fant en betydelig reduksjon i VMS-symptomer. Postmenopausale kvinner opplever en nedgang i kjernekroppstemperatur, som vi foreslår skyldes LH-virkninger på brune og hvite fettceller som fører til mindre varmeproduksjon, beta-oksidasjon og mer lagring av fett. Videre ser LH ut til å være en rask og potens induserer av renal kalsiumutsondring, som induserer en sekundær og vedvarende økning i paratyreoideahormon (PTH) som mobiliserer kalsium fra skjelettet. Den LH-induserte kalsiumutsondringen skjer flere timer før de påfølgende endringene i kjønnshormoner, spesielt østrogen, noe som indikerer en direkte effekt av LH som kan føre til økt beinresorpsjon og til slutt osteoporose. Dette kan være av stor betydning under perimenopause/tidlig fase av menopause, hvor reduksjonen i beinmineraltetthet og økningen i visceralt fett er høy samtidig som serum LH øker dramatisk, mens serum østrogen ennå ikke er sterkt redusert. Forskerne foreslår å undersøke om å senke LH ved hjelp av en gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH)-analog mot placebo kan forbedre beinmarkører og sekundært redusere frekvensen og alvorlighetsgraden av VMS hos postmenopausale kvinner med en direkte sammenligning med østrogen - gullstandarden for behandling av kvinner i menopause, og testosteron i samme RCT.

Hovedmålet med studien er å vise at ved å målrette mot LH kan forskerne endre beinmarkører og kanskje til og med bekjempe hetetokter og nattesvette (VMS) hos postmenopausale kvinner. For viktig biologisk kunnskapsformål undersøker forskerne også de 2 ekstra behandlingsarmene med østradiol og testosteron for å sammenligne effekten mot dagens gullstandard behandlingsalternativ (østradiol) og mot testosteron, som er et vanlig supplement til postmenopausale kvinner utenfor indikasjon. En studie av Glaser et al. dokumenterer effektivt at testosteron kan forbedre de vanligste postmenopausale symptomene.

Stikkprøvestørrelseberegning og statistikk Tidligere studier har vist at CTX hos postmenopausale kvinner vanligvis er mellom 0,44 ng/mL med en standardavvik på SD 0,2. Stikkprøvestørrelsen er beregnet basert på en direkte sammenligning mellom GnRH-analog (pamorelin) og placebo på primært resultatmål 'endring i beinmarkører' (delta CTX mellom pamorelin og placebo), ved bruk av en styrke på 80 % og alfa på 0,05 fører til 44 deltakere i hver gruppe, og forskerne ville kunne oppdage en endring i CTX på 30 %. Beregningene er basert på kun to armer, men for sammenligningsgrunner vil forskerne inkludere to ekstra armer med østradiol/testosteron og pasienter vil bli tildelt 1:1:1:1 noe som fører til en total stikkprøvestørrelse på 176 deltakere. Vårt design og analyseprinsipper er avhengige av intent-to-treat (ITT)-tilnærmingen; forskerne streber etter å evaluere og inkludere alle randomiserte deltakere i den primære analysen, uavhengig av overholdelse av behandlingstildeling eller protokollkrav.

Forskerne anslår å skanne 250 for å inkludere 192 for å bli randomisert og 176 for å fullføre studien, noe som etterlater 16 pasienter for frafall (9 %). Designet gir oss mulighet til å undersøke flere sekundære resultater hvor den primære sammenligningen vil være mellom GnRH-analogbehandling og placebo. Studien er ikke dimensjonert for å vise signifikante forskjeller mellom placebo og GnRH-behandling for de fleste sekundære endepunkter og bør betraktes som en pilot placebo-kontrollert intervensjonsstudie for disse resultatene. T-tester vil bli brukt for det primære endepunktet, mens Nonresponder imputering vil bli brukt for manglende responsdata. Endring i gjennomsnittlig frekvens og alvorlighetsgrad av VMS per 24 timer vil bli analysert for hver uke ved bruk av en blandet effektmodell for gjentatte mål, med endring fra baseline som den avhengige variabelen og behandlingsgruppe, besøk og røyke status som faktorer og baselinemåling som en kovariat, samt interaksjon av behandling etter uke og en interaksjon av baselinemåling etter uke.

Forhåndsdefinerte undergrupper: Effekt i pasienter med påviselig versus ikke-påviselig serum hCG, høyt versus lavt LH ved baseline, lav versus høy BMI, lav versus høy BMD, lav versus høy fettprosent.

Etikk og bivirkninger Alle pasienter vil bli informert om potensielle bivirkninger, og at de kan forlate studien når som helst uten noen konsekvenser. GnRH-analoger har vist seg trygge i mange randomiserte kliniske studier (RCT) og har i mange år vært involvert i behandlingen av flere grupper inkludert barn med for tidlig pubertet, transkjønnet hormonbehandling, og som en del av in vitro-fertilisering. MHT har blitt testet i tidligere store RCT, hvor en økt risiko for brystkreft og tromboemboliske hendelser har blitt oppdaget. Det anslås at risikoen for brystkreft øker med 0,5 % etter 5 år med hormonbehandling. Det anses derfor som trygt for deltakere i denne studien å bli behandlet med østrogen i 8 uker, men kvinner med økt risiko for kreft eller tromboemboliske hendelser vil bli ekskludert. Alle bivirkninger vil bli nøye overvåket og rapportert. Studien vil bli godkjent av det regionale etiske komiteen, utført i samsvar med Helsinkideklarasjonen, registrert på clinicaltrial.gov, og overvåket av GCP-enheten til Københavns Universitetssykehus i samsvar med International Conference on Harmonisation.