COMPASS - Kodaňská menopauzální studie (COMPASS)

Hormonální změny, které se vyskytují v perimenopauze a menopauze, mají mnohočetné účinky na několik orgánů a doprovázející příznaky mohou být velmi nepříjemné a zhoršovat kvalitu života. Vazomotorické příznaky (VMS) definované jako návaly horka a pocení jsou nejčastější a nejobtížnější příznaky menopauzy a zažívá je až 80 % žen. Navíc v západním světě je 66 % postmenopauzálních žen obézních a 54 % má osteoporózu. Spolu s obezitou přichází široká škála zdravotních problémů, jako je diabetes 2. typu, metabolický syndrom a ateroskleróza, které mohou vést k kardiovaskulárním onemocněním. Osteoporóza představuje pro společnost obrovské ekonomické náklady, zhoršuje kvalitu života a vertebrální a zlomeniny kyčle jsou spojeny se zvýšenou úmrtností. Postmenopauzální příznaky a komplikace mají velký dopad na fyzickou i duševní pohodu žen a jsou pro společnost obrovskou zátěží. Menopauzální hormonální terapie (MHT) s estrogenem a gestagenem je mnoha ženami užívána, protože zmírňuje příznaky a snižuje riziko osteoporózy a kardiovaskulárních onemocnění. Nicméně kvůli zvýšenému riziku rakoviny prsu a žilní tromboembolie některé ženy MHT odmítají a probíhá neustálé hledání nových léčebných postupů. Nově schválený přípravek Veoza® (Fezolinetant) je také schválen a na trhu, ale cílí pouze na VMS a nikoliv na menopauzální komplikace, ale může být léčebnou možností, pokud žena nemůže nebo nechce mít MHT.

Menopauza je charakterizována nízkou hladinou cirkulujícího estrogenu, ale také velmi vysokými hladinami luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH), a tyto hormonální změny jsou spojeny se zvýšenou kostní resorpcí a přibýváním na váze. Přes vysokou hladinu LH v menopauze se pulzy LH vyskytují současně s návaly horka také u postmenopauzálních žen a LH může být zapojen do těchto událostí. V klinické studii dostalo 10 postmenopauzálních žen s těžkými VMS GnRH antagonistu cetrorelix 250 μg dvakrát denně po dobu 6 týdnů. Zjistili významné snížení příznaků VMS. Postmenopauzální ženy zažívají pokles jádrové teploty, což podle nás je způsobeno účinky LH na hnědé a bílé tukové buňky vedoucí k menší produkci tepla, beta-oxidaci a většímu ukládání tuku. Dále se zdá, že LH je rychlý a silný induktor renální exkrece vápníku, který vyvolává sekundární a trvalé zvýšení parathormonu (PTH), který mobilizuje vápník z kostry. LH indukovaná exkrece vápníku nastává několik hodin před následnými změnami pohlavních steroidů, zejména estrogenu, což naznačuje přímý účinek LH, který může vést ke zvýšené kostní resorpci a eventuálně osteoporóze. To může mít velký význam během perimenopauzy/rané fáze menopauzy, kde je pokles minerální hustoty kostí a nárůst viscerálního tuku vysoký současně s dramatickým nárůstem sérového LH, zatímco sérový estrogen ještě není výrazně snížen. Výzkumníci navrhují vyšetřit, zda snížení LH pomocí analogu gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH) oproti placebu může zlepšit kostní markery a sekundárně snížit frekvenci a závažnost VMS u postmenopauzálních žen s přímým srovnáním s estrogenem - zlatým standardem léčby žen v menopauze, a testosteronem ve stejné RCT.

Hlavním cílem studie je ukázat, že cílením na LH mohou výzkumníci změnit kostní markery a možná i bojovat proti návalům horka a nočnímu pocení (VMS) u postmenopauzálních žen. Pro důležité biologické poznatky výzkumníci také vyšetřují 2 další léčebné ramena s estradiolem a testosteronem, aby porovnali účinek proti současné zlaté standardní léčebné možnosti (estradiol) a proti testosteronu, který je běžným doplňkem pro postmenopauzální ženy off-label. Studie Glaser et al. účinně dokumentuje, že testosteron může zlepšit nejčastější postmenopauzální příznaky.

Výpočet velikosti vzorku a statistika Předchozí studie ukázaly, že CTX u postmenopauzálních žen je obvykle mezi 0,44 ng/mL se směrodatnou odchylkou SD 0,2. Velikost vzorku je vypočtena na základě přímého srovnání mezi analogem GnRH (pamorelin) a placebem na primární výsledek 'změna kostních markerů' (delta CTX mezi pamorelinem a placebem), s použitím síly 80 % a alfa 0,05 vede k 44 účastníkům v každé skupině a výzkumníci by byli schopni detekovat změnu CTX o 30 %. Výpočty jsou založeny pouze na dvou ramenech, nicméně z důvodu srovnání výzkumníci zahrnou dvě další ramena s estradiolem/testosteronem a pacienti budou alokováni 1:1:1:1 vedoucí k celkové velikosti vzorku 176 účastníků. Naše principy designu a analýzy spoléhají na přístup záměru k léčbě (ITT); výzkumníci usilují o vyhodnocení a zahrnutí všech randomizovaných účastníků do primární analýzy, bez ohledu na dodržování přidělení léčby nebo požadavků protokolu.

Výzkumníci odhadují screening 250 pro zahrnutí 192 k randomizaci a 176 k dokončení studie, což ponechává 16 pacientů pro odchod (9 %). Design nám umožňuje vyšetřit více sekundárních výsledků, kde primární srovnání bude mezi léčbou analogem GnRH a placebem. Studie není dimenzována, aby ukázala významné rozdíly mezi placebem a léčbou GnRH pro většinu sekundárních koncových bodů a měla by být považována za pilotní placebem kontrolovanou intervenční studii pro tyto výsledky. T-testy budou použity pro primární koncový bod, zatímco pro chybějící data odpovědi bude použita imputace nereagujících. Změna průměrné frekvence a závažnosti VMS za 24 hodin bude analyzována pro každý týden pomocí smíšeného efektového modelu pro opakovaná měření, se změnou od výchozí hodnoty jako závislou proměnnou a léčebnou skupinou, návštěvou a kuřáckým statusem jako faktory a výchozím měřením jako kovariátou, stejně jako interakcí léčby podle týdne a interakcí výchozího měření podle týdne.

Předdefinované podskupiny: Účinnost u pacientů s detekovatelným versus nedetekovatelným sérovým hCG, vysokým versus nízkým LH při výchozím stavu, nízkým versus vysokým BMI, nízkou versus vysokou BMD, nízkým versus vysokým procentem tuku.

Etika a vedlejší účinky Všichni pacienti budou informováni o potenciálních nežádoucích účincích a že mohou kdykoliv opustit studii bez jakýchkoliv následků. Analogy GnRH byly prokázány jako bezpečné v četných randomizovaných klinických studiích (RCT) a po mnoho let byly zapojeny do léčby několika skupin včetně dětí s předčasnou pubertou, transgender hormonální léčby a jako součást in vitro fertilizace. MHT byly testovány v předchozích velkých RCT, kde bylo zjištěno zvýšené riziko rakoviny prsu a tromboembolických příhod. Odhaduje se, že riziko rakoviny prsu se zvyšuje o 0,5 % po 5 letech hormonální léčby. Proto je považováno za bezpečné pro účastníky této studie být léčeni estrogenem po dobu 8 týdnů, nicméně ženy se zvýšeným rizikem rakoviny nebo tromboembolických příhod budou vyloučeny. Všechny vedlejší účinky budou pečlivě sledovány a hlášeny. Studie bude schválena regionálním etickým výborem, prováděna v souladu s Helsinskou deklarací, registrována na clinicaltrial.gov a monitorována GCP jednotkou Kodaňských univerzitních nemocnic v souladu s Mezinárodní konferencí o harmonizaci.