COMPASS - Koppenhágai Menopauza Tanulmány (COMPASS)

A perimenopausa és a menopauza során bekövetkező hormonális változások több szervre gyakorolnak számos hatást, és a kísérő tünetek nagyon nyugtalanítóak lehetnek és ronthatják az életminőséget. A vazomotoros tünetek (VMS), amelyeket hőhullámok és izzadásként definiálnak, a menopauza leggyakoribb és legbosszantóbb tünetei, és akár 80%-a éli át a nőknek. Ezenkívül a nyugati világban a postmenopauzális nők 66%-a elhízott és 54%-ának osteoporózisa van. Az elhízás számos egészségügyi problémával jár együtt, például 2-es típusú cukorbetegséggel, metabolikus szindrómával és atherosclerosis-sel, amely szív- és érrendszeri betegséghez vezethet. Az osteoporózus óriási gazdasági teher a társadalom számára, rontja az életminőséget, és a gerinctörések és a csípőtörések fokozott halálozással járnak együtt. A postmenopauzális tünetek és szövődmények nagy terhet jelentenek a nők fizikai és mentális jólétére, és hatalmas költséget jelent a társadalom számára. Sok nő használ menopauzális hormonterápiát (MHT) ösztrogénnel és gesztagénnel, mivel enyhíti a tüneteket és csökkenti az osteoporózis és a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát. Azonban a mellrák és a vénás thromboembolia fokozott kockázata miatt egyes nők elutasítják az MHT-t, és folyamatosan keresik az új kezeléseket. Az újonnan jóváhagyott Veoza® (Fezolinetant) szintén jóváhagyott és a piacon van, de csak a VMS-t célozza meg, és nem a menopauzális szövődményeket, de kezelési lehetőség lehet, ha a nő nem tud vagy nem akar MHT-t kapni.

A menopauzát az alacsony keringő ösztrogén jellemzi, de nagyon magas luteinizáló hormon (LH) és folliculus-stimuláló hormon (FSH) szintek is, és ezek a hormonális változások kapcsolatban állnak a fokozott csontlebontással és a súlygyarapodással. A menopauzában magas LH ellenére az LH impulzusok egyidejűleg fordulnak elő a hőhullámokkal a postmenopauzális nőknél is, és az LH részt vehet az eseményekben. Egy klinikai tanulmányban 10 súlyos VMS-sel küzdő postmenopauzális nő kapott GnRH antagonista cetrorelixet 250 μg-ot naponta kétszer 6 hétig. Szignifikáns csökkenést találtak a VMS tünetekben. A postmenopauzális nők alaphőmérséklet-csökkenést tapasztalnak, amit arra következtetünk, hogy az LH hatása a barna és fehér zsírsejteken kevesebb hőtermeléshez, béta-oxidációhoz és több zsírtároláshoz vezet. Továbbá úgy tűnik, hogy az LH gyors és erős induktora a vesés kalciumürítésnek, ami másodlagos és tartós parathormon (PTH) növekedést idéz elő, amely kalciumot mozgat ki a csontvázból. Az LH által indukált kalciumürítés több órával azután következik be, hogy a nemi szteroidok, különösen az ösztrogén változása, ami az LH közvetlen hatására utal, amely fokozott csontlebontáshoz és végső soron osteoporózishoz vezethet. Ez nagy jelentőségű lehet a perimenopausa/korai menopauza fázisában, ahol a csontásványanyag-sűrűség csökkenése és a zsigeri elhízás növekedése magas, egyidejűleg a szérum LH drámaian növekszik, míg a szérum ösztrogén még nem csökkent jelentősen. A kutatók azt tervezik megvizsgálni, hogy az LH csökkentése gonadotropin felszabadító hormon (GnRH) analóg használatával placebóval szemben javíthatja-e a csontjelzőket és másodsorban csökkentheti-e a VMS gyakoriságát és súlyosságát postmenopauzális nőknél, közvetlen összehasonlítással az ösztrogénnel – a menopauzás nők arany standard kezelésével – és tesztoszteronnal ugyanabban az RCT-ben.

A tanulmány fő célja annak bemutatása, hogy az LH megcélzásával a kutatók megváltoztathatják a csontjelzőket és talán még leküzdhetik a hőhullámokat és az éjszakai izzadást (VMS) postmenopauzális nőknél. Fontos biológiai ismeretek céljából a kutatók két további kezelési ágat is vizsgálnak ösztradiol és tesztoszteronnal, hogy összehasonlítsák a hatást a jelenlegi arany standard kezelési lehetőséggel (ösztradiol) és a tesztoszteronnal, amely gyakori kiegészítő kezelés postmenopauzális nőknél off-label használatban. Egy Glaser et al. által végzett tanulmány hatékonyan dokumentálja, hogy a tesztoszteron javíthatja a legtöbb gyakori post-menopauzális tünetet.

Mintaméret számítás és statisztika Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a CTX postmenopauzális nőknél általában 0,44 ng/mL körül van 0,2 szórás mellett. A mintaméret a GnRH analóg (pamorelin) és a placebo közötti közvetlen összehasonláson alapul a fő eredményváltozón 'csontjelzők változása' (delta CTX pamorelin és placebo között), 80% erővel és 0,05 alfa értékkel, ami 44 résztvevőt jelent minden csoportban, és a kutatók képesek lennének észlelni egy 30%-os változást a CTX-ban. A számítások csak két ágra épülnek, azonban összehasonlítási okokból a kutatók két további ágat fognak bevonni ösztradiol/tesztoszteronnal, és a betegek 1:1:1:1 arányban lesznek allokálva, ami 176 résztvevő teljes mintaméretéhez vezet. Tervezési és elemzési elveink a szándék szerinti kezelés (ITT) megközelítésre támaszkodnak; a kutatók törekednek arra, hogy értékeljék és bevonják az összes randomizált résztvevőt a fő elemzésbe, függetlenül a kezeléshez való ragaszkodástól vagy a protokoll követelményeitől.

A kutatók becslése szerint 250-et szűrnek, hogy 192-t randomizáljanak és 176 fejezze be a tanulmányt, 16 beteg kieséssel (9%). A tervezés lehetővé teszi számunkra, hogy több másodsorban eredményt vizsgáljunk, ahol az elsődleges összehasonlítás a GnRH analóg kezelés és a placebo között lesz. A tanulmány nincs méretezve szignifikáns különbségek kimutatására a placebo és a GnRH kezelés között a legtöbb másodlagos végpontra, és ezekre az eredményekre pilot placebo-kontrollált intervenciós tanulmányként kell tekinteni. T-próbákat használnak a fő végponthoz, míg a nem válaszoló imputációt használják a hiányzó válaszadatokhoz. A VMS átlagos gyakoriságának és súlyosságának változását 24 óránként elemezik minden héten egy kevert hatású modelllel ismételt mérésekre, az alapvonalhoz viszonyított változást függő változóként, és a kezelési csoportot, látogatást és dohányzási státuszt tényezőkként, valamint az alapvonal mérést kovariánsként, valamint a kezelés és hét interakcióját és az alapvonal mérés és hét interakcióját.

Előre meghatározott alcsoportok: Hatékonyság a kimutatható versus nem kimutatható szérum hCG-vel rendelkező betegeknél, magas versus alacsony LH az alapvonalon, alacsony versus magas BMI, alacsony versus magas BMD, alacsony versus magas zsír%.

Etika és mellékhatások Minden beteget tájékoztatnak a lehetséges mellékhatásokról, és arról, hogy bármikor elhagyhatják a kísérletet minden következmény nélkül. A GnRH-analógok biztonságossága számos randomizált klinikai vizsgálatban (RCT) bizonyított, és évek óta részt vesznek több csoport kezelésében, beleértve a korai pubertást mutató gyerekeket, transznemű hormonkezelést és in vitro fertilizáció részeként. Az MHT-t korábbi nagy RCT-kben tesztelték, ahol felfedezték a mellrák és a thromboemboliás események fokozott kockázatát. Becslések szerint a mellrák kockázata 0,5%-kal növekszik 5 év hormonkezelés után. Ezért biztonságosnak tartják, hogy a résztvevők ebben a kísérletben 8 hétig ösztrogénnel kezeljék, azonban a rák vagy thromboemboliás események fokozott kockázatával rendelkező nők ki lesznek zárva. Minden mellékhatást szorosan monitoroznak és jelentik. A tanulmányt a regionális etikai bizottság hagyja jóvá, a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően végzik, regisztrálják a clinicaltrial.gov-on, és a Koppenhágai Egyetemi Kórházak GCP egysége monitorozza az International Conference on Harmonisationnak megfelelően.