COMPASS - 코펜하겐 갱년기 연구 (COMPASS)

갱년기 및 폐경기에서 발생하는 호르몬 변화는 여러 장기에 다양한 영향을 미치며, 동반되는 증상들은 삶의 질을 심각하게 저하시키고 매우 고통스러울 수 있습니다. 뜨거운 홍조와 발한으로 정의되는 혈관운동 증상(VMS)은 폐경의 가장 흔하고 귀찮은 증상으로, 최대 80%의 여성이 경험합니다. 또한 서구 세계에서는 폐경 후 여성의 66%가 비만이고 54%가 골다공증을 가지고 있습니다. 비만과 함께 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 죽상동맥경화증 등 다양한 건강 문제가 발생하며, 이는 심혈관 질환으로 이어질 수 있습니다. 골다공증은 사회에 막대한 경제적 부담을 주며, 삶의 질을 저하시키고 척추 및 고관절 골절은 사망률 증가와 관련이 있습니다. 폐경 후 증상과 합병증은 여성의 신체적 및 정신적 웰빙에 큰 타격을 주며 사회에 막대한 비용을 초래합니다. 에스트로겐과 게스타겐을 사용한 폐경 호르몬 요법(MHT)은 증상을 완화하고 골다공증 및 심혈관 질환 위험을 감소시키기 때문에 많은 여성이 사용합니다. 그러나 유방암 및 정맥 혈전색전증 위험 증가로 인해 일부 여성은 MHT를 거부하며, 새로운 치료법을 찾는 연구가 계속되고 있습니다. 새로 승인된 Veoza®(페졸리네탄트)도 승인되어 시장에 출시되었지만, VMS만을 대상으로 하며 폐경 합병증은 대상으로 하지 않습니다. 그러나 여성이 MHT를 사용할 수 없거나 사용하지 않으려는 경우 치료 옵션이 될 수 있습니다.

폐경은 순환 에스트로겐이 낮은 특징을 가지지만, 황체형성호르몬(LH)과 난포자극호르몬(FSH) 수치가 매우 높으며, 이러한 호르몬 변화는 골 흡수 증가 및 체중 증가와 관련이 있습니다. 폐경기에서 LH가 높음에도 불구하고, 폐경 후 여성에서도 홍조와 동시에 LH 파동이 발생하며, LH가 이러한 현상에 관여할 수 있습니다. 한 임상 연구에서 심한 VMS를 가진 폐경 후 여성 10명에게 6주 동안 하루 두 번 GnRH 길항제 세트로렐릭스 250μg을 투여했습니다. 그들은 VMS 증상이 유의하게 감소하는 것을 발견했습니다. 폐경 후 여성은 중심 체온이 감소하는데, 우리는 이것이 갈색 및 백색 지방 세포에 대한 LH의 작용으로 인해 열 생성, 베타 산화가 감소하고 지방 저장이 증가하기 때문이라고 제안합니다. 또한, LH는 신장 칼슘 배설의 빠르고 강력한 유도체로 보이며, 이는 이차적이고 지속적인 부갑상선 호르몬(PTH) 증가를 유발하여 골격에서 칼슘을 동원합니다. LH에 의한 칼슘 배설은 특히 에스트로겐을 포함한 성 스테로이드의 후속 변화보다 몇 시간 앞서 발생하며, 이는 LH의 직접적 효과를 나타내어 골 흡수 증가 및 결국 골다공증으로 이어질 수 있습니다. 이는 갱년기/폐경 초기 단계에서 매우 중요할 수 있으며, 이 시기에는 골 미네랄 밀도 감소와 내장 지방 증가가 높은 반면 혈청 LH는 급격히 증가하지만 혈청 에스트로겐은 아직 크게 감소하지 않습니다. 연구자들은 생식샘자극호르몬 방출 호르몬(GnRH) 유사체를 사용하여 LH를 낮추는 것이 위약 대비 골 표지자를 개선하고 이차적으로 폐경 후 여성에서 VMS의 빈도와 심각도를 감소시킬 수 있는지 조사하기 위해, 동일한 무작위 대조 시험(RCT)에서 여성 폐경의 표준 치료인 에스트로겐 및 테스토스테론과 직접 비교하여 조사할 것을 제안합니다.

연구의 주요 목표는 LH를 표적으로 하여 연구자들이 폐경 후 여성에서 골 표지자를 변경하고 아마도 홍조와 야간 발한(VMS)까지 극복할 수 있음을 보여주는 것입니다. 중요한 생물학적 지식 목적을 위해, 연구자들은 또한 현재 표준 치료 옵션(에스트라디올) 및 폐경 후 여성에게 오프라벨로 흔히 보충제로 사용되는 테스토스테론과 효과를 비교하기 위해 에스트라디올 및 테스토스테론의 2가지 추가 치료 군을 조사합니다. Glaser 등에 의한 한 연구는 테스토스테론이 가장 흔한 폐경 후 증상을 개선할 수 있음을 효과적으로 문서화했습니다.

표본 크기 계산 및 통계 이전 연구에 따르면 폐경 후 여성의 CTX는 일반적으로 0.44 ng/mL이며 표준 편차 SD는 0.2입니다. 표본 크기는 1차 결과 '골 표지자 변화'(파모렐린과 위약 간 델타 CTX)에 대한 GnRH 유사체(파모렐린)와 위약 간 직접 비교를 기반으로 계산되며, 검정력 80% 및 알파 0.05를 사용하면 각 군에 44명의 참가자가 필요하며, 연구자들은 CTX에서 30%의 변화를 감지할 수 있습니다. 계산은 두 군만을 기반으로 하지만, 비교를 위해 연구자들은 에스트라디올/테스토스테론의 두 추가 군을 포함시키고 환자를 1:1:1:1로 배정하여 총 표본 크기를 176명의 참가자로 합니다. 우리의 설계 및 분석 원칙은 의도 치료(ITT) 접근법에 의존합니다; 연구자들은 치료 할당 또는 프로토콜 요구 사준에 관계없이 모든 무작위 배정 참가자를 1차 분석에서 평가하고 포함시키기 위해 노력합니다.

연구자들은 250명을 선별하여 192명을 무작위 배정하고 176명이 연구를 완료하여 16명의 환자가 이탈(9%)할 것으로 추정합니다. 이 설계는 우리가 여러 2차 결과를 조사할 수 있게 하며, 주요 비교는 GnRH 유사체 치료와 위약 간에 이루어질 것입니다. 연구는 대부분의 2차 종단점에 대해 위약과 GnRH 치료 간 유의미한 차이를 보일 만큼의 검정력을 가지고 있지 않으며, 이러한 결과에 대해 파일럿 위약 대조 중재 연구로 간주되어야 합니다. T-검정은 1차 종단점에 사용되며, 누락된 반응 데이터에 대해서는 무반응자 대체법이 사용될 것입니다. 주간별 24시간당 VMS 평균 빈도 및 심각도 변화는 혼합 효과 모델을 사용하여 반복 측정으로 분석되며, 기저선에서의 변화를 종속 변수로 하고 치료 군, 방문, 흡연 상태를 요인으로, 기저 측정을 공변량으로, 또한 치료별 주간 상호작용 및 기저 측정별 주간 상호작용을 포함합니다.

사전 정의된 하위 그룹: 검출 가능 대 검출 불가 혈청 hCG를 가진 환자에서의 효능, 기저선에서 높은 대 낮은 LH, 낮은 대 높은 BMI, 낮은 대 높은 BMD, 낮은 대 높은 지방 %.

윤리 및 부작용 모든 환자는 잠재적 부작용에 대해 정보를 제공받으며, 어떠한 결과 없이 언제든지 시험을 떠날 수 있습니다. GnRH 유사체는 수많은 무작위 임상 시험(RCT)에서 안전성이 입증되었으며, 여러 해 동안 조기 사춘기 아동, 트랜스젠더 호르몬 치료, 체외 수정의 일부로 포함된 여러 군의 치료에 참여해 왔습니다. MHT는 이전 대규모 RCT에서 테스트되었으며, 유방암 및 혈전색전성 사건 위험 증가가 발견되었습니다. 호르몬 치료 5년 후 유방암 위험이 0.5% 증가하는 것으로 추정됩니다. 따라서 이 시험 참가자가 8주 동안 에스트로겐으로 치료받는 것은 안전한 것으로 간주되지만, 암 또는 혈전색전성 사건 위험이 높은 여성은 제외될 것입니다. 모든 부작용은 면밀히 모니터링되고 보고될 것입니다. 이 연구는 지역 윤리 위원회의 승인을 받고, 헬싱키 선언을 준수하여 수행되며, clinicaltrial.gov에 등록되고, 국제조화회의(ICH)를 준수하는 코펜하겐 대학 병원의 GCP 단위에 의해 모니터링될 것입니다.