COMPASS - Копенгагенское исследование менопаузы (COMPASS)

Гормональные изменения, происходящие в перименопаузе и менопаузе, оказывают множественное влияние на несколько органов, а сопровождающие симптомы могут быть очень мучительными и ухудшать качество жизни. Вазомоторные симптомы (ВМС), определяемые как приливы жара и потливость, являются наиболее частыми и беспокоящими симптомами менопаузы и испытываются до 80% женщин. Кроме того, в западном мире 66% женщин в постменопаузе страдают ожирением и 54% имеют остеопороз. Наряду с ожирением возникает широкий спектр проблем со здоровьем, таких как диабет 2 типа, метаболический синдром и атеросклероз, которые могут привести к сердечно-сосудистым заболеваниям. Остеопороз представляет собой огромные экономические затраты для общества, ухудшает качество жизни, а переломы позвонков и бедра связаны с повышенной смертностью. Симптомы и осложнения постменопаузы наносят большой урон как физическому, так и психическому благополучию женщин и являются огромными затратами для общества. Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) с эстрогеном и гестагеном используется многими женщинами, поскольку она облегчает симптомы и снижает риск остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Однако из-за повышенного риска рака молочной железы и венозной тромбоэмболии некоторые женщины отказываются от МГТ, и продолжается поиск новых методов лечения. Недавно одобренный Veoza® (Фезолинетант) также утвержден и присутствует на рынке, но нацелен только на ВМС, а не на осложнения менопаузы, но может быть вариантом лечения, если женщина не может или не хочет применять МГТ.

Менопауза характеризуется низким уровнем циркулирующего эстрогена, но также очень высоким уровнем лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), и эти гормональные изменения связаны с усиленной резорбцией кости и увеличением веса. Несмотря на высокий уровень ЛГ в менопаузе, импульсы ЛГ возникают одновременно с приливами жара даже у женщин в постменопаузе, и ЛГ может быть вовлечен в эти процессы. В клиническом исследовании 10 женщинам в постменопаузе с тяжелыми ВМС назначали антагонист ГнРГ цетрореликс 250 мкг два раза в день в течение 6 недель. Было обнаружено значительное уменьшение симптомов ВМС. У женщин в постменопаузе наблюдается снижение основной температуры тела, что, как мы предполагаем, связано с действием ЛГ на бурые и белые жировые клетки, приводящим к меньшему выделению тепла, бета-окислению и большему накоплению жира. Кроме того, ЛГ, по-видимому, является быстрым и мощным индуктором экскреции кальция почками, что вызывает вторичное и стойкое повышение паратиреоидного гормона (ПТГ), который мобилизует кальций из скелета. Индуцированная ЛГ экскреция кальция происходит за несколько часов до последующих изменений половых стероидов, особенно эстрогена, что указывает на прямое действие ЛГ, которое может привести к усиленной резорбции кости и в конечном итоге к остеопорозу. Это может иметь большое значение в перименопаузе/ранней фазе менопаузы, где снижение минеральной плотности кости и увеличение висцерального ожирения высоки одновременно с резким увеличением сывороточного ЛГ, в то время как сывороточный эстроген еще не сильно снижен. Исследователи предлагают изучить, может ли снижение ЛГ с помощью аналога гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) по сравнению с плацебо улучшить маркеры костного обмена и, во-вторых, снизить частоту и тяжесть ВМС у женщин в постменопаузе с прямым сравнением с эстрогеном — золотым стандартом лечения женщин в менопаузе, и тестостероном в том же РКИ.

Основная цель исследования — показать, что, воздействуя на ЛГ, исследователи могут изменить маркеры костного обмена и, возможно, даже бороться с приливами жара и ночной потливостью (ВМС) у женщин в постменопаузе. Для важных биологических знаний исследователи также изучают 2 дополнительные группы лечения с эстрадиолом и тестостероном, чтобы сравнить эффект с текущим золотым стандартом лечения (эстрадиол) и с тестостероном, который является распространенной добавкой для женщин в постменопаузе офф-лейбл. Исследование Glaser et al. эффективно документирует, что тестостерон может улучшить наиболее распространенные симптомы постменопаузы.

Расчет размера выборки и статистика Предыдущие исследования показали, что CTX у женщин в постменопаузе обычно составляет около 0,44 нг/мл со стандартным отклонением SD 0,2. Размер выборки рассчитан на основе прямого сравнения между аналогом ГнРГ (паморелин) и плацебо по первичному исходу «изменение маркеров костного обмена» (дельта CTX между паморелином и плацебо), с мощностью 80% и альфа 0,05, что приводит к 44 участникам в каждой группе, и исследователи смогут обнаружить изменение CTX на 30%. Расчеты основаны только на двух группах, однако для сравнения исследователи включат две дополнительные группы с эстрадиолом/тестостероном, и пациенты будут распределены 1:1:1:1, что приведет к общему размеру выборки 176 участников. Наши принципы дизайна и анализа основываются на подходе «по намерению лечить» (ITT); исследователи стремятся оценить и включить всех рандомизированных участников в первичный анализ, независимо от соблюдения назначенного лечения или требований протокола.

Исследователи предполагают провести скрининг 250 для включения 192 для рандомизации и 176 для завершения исследования, оставляя 16 пациентов для выбывания (9%). Дизайн позволяет нам исследовать несколько вторичных исходов, где первичное сравнение будет между лечением аналогом ГнРГ и плацебо. Исследование не обладает достаточной мощностью, чтобы показать значимые различия между плацебо и лечением ГнРГ для большинства вторичных конечных точек, и должно рассматриваться как пилотное плацебо-контролируемое интервенционное исследование для этих исходов. T-тесты будут использоваться для первичной конечной точки, в то время как для отсутствующих данных ответа будет применяться импутация неответивших. Изменение средней частоты и тяжести ВМС за 24 часа будет анализироваться для каждой недели с использованием модели смешанных эффектов для повторных измерений, с изменением от исходного уровня в качестве зависимой переменной и группой лечения, визитом и статусом курения в качестве факторов, а исходное измерение в качестве ковариаты, а также взаимодействием лечения по неделе и взаимодействием исходного измерения по неделе.

Предопределенные подгруппы: Эффективность у пациентов с определяемым versus неопределяемым сывороточным ХГЧ, высоким versus низким ЛГ на исходном уровне, низким versus высоким ИМТ, низкой versus высокой МПК, низким versus высоким процентом жира.

Этика и побочные эффекты Все пациенты будут проинформированы о потенциальных побочных эффектах и о том, что они могут покинуть испытание в любой момент без каких-либо последствий. Аналоги ГнРГ доказали свою безопасность в многочисленных рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) и в течение многих лет используются в лечении нескольких групп, включая детей с преждевременным половым созреванием, трансгендерную гормональную терапию и как часть экстракорпорального оплодотворения. МГТ была протестирована в предыдущих крупных РКИ, где был обнаружен повышенный риск рака молочной железы и тромбоэмболических событий. Оценивается, что риск рака молочной железы увеличивается на 0,5% после 5 лет гормонального лечения. Поэтому считается безопасным для участников этого испытания лечиться эстрогеном в течение 8 недель, однако женщины с повышенным риском рака или тромбоэмболических событий будут исключены. Все побочные эффекты будут тщательно контролироваться и регистрироваться. Исследование будет одобрено региональным этическим комитетом, проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией, зарегистрировано на clinicaltrial.gov и контролируется отделом GCP университетских больниц Копенгагена в соответствии с Международной конференцией по гармонизации.