固形腫瘍におけるADC耐性を特徴づけ、臨床的に有用なバイオマーカーを特定する最適な方法 (OASIS)
現在の標準適応に従って治療された固形腫瘍患者における抗体薬物複合体に対する反応／耐性を予測する最適な方法を定義することを目的とした国際多施設多コホート非盲検第II相試験。
調査の概要
詳細な説明
過去5年間で、抗体薬物複合体（ADC）は固形および血液悪性腫瘍の生存率を劇的に改善しました。 世界で承認された14のADCのうち、9つが現在ヨーロッパで利用可能であり、370以上の他のADCが臨床開発中です。 この拡大する状況は、ADCがまもなく複数の腫瘍タイプで従来の化学療法に取って代わる可能性があることを示しています。 この急速な進化を考慮すると、臨床医は腫瘍生物学、微小環境（TME）、患者固有の要因を考慮して、各患者に最も適したADCを選択する必要があります。 しかし、顕著な有効性にもかかわらず、ADCへの耐性は最終的に生じます。 したがって、治療シークエンスを導き、次世代のADCを最適化するために、耐性メカニズムを理解することが不可欠です。
ADCは、抗体、リンカー、および細胞毒性ペイロードを組み合わせた複雑な分子です。 その活性は、抗原発現、内在化、リンカーの安定性、およびペイロード感受性などの要因に依存します。 耐性は、血管灌流の変化、抗原ダウンレギュレーション、欠陥のある内在化または輸送、リンカー切断の障害、薬物排出、またはペイロード標的の修飾から生じる可能性があります。 これらの多因子プロセスは、従来の化学療法への耐性を駆動するものとは異なります。 既存の前臨床および臨床ツール（患者由来異種移植（PDX）／細胞株由来異種移植（CDX）モデル、標準画像、免疫組織化学（IHC）、ゲノムプロファイリング）は、この複雑さを捉えたり、ADCの有効性と耐性を予測したりすることに失敗しています。 さらに、ADCはしばしば、眼表面、皮膚、肺、末梢神経に影響を与える、オンターゲットまたはオフターゲットの重大な毒性を引き起こします。 年齢、併存疾患、体重などの患者要因は、これらの事象に影響を与えます。 毒性の決定要因を理解することは、生活の質と治療遵守を維持するために重要です。
OASISプログラムは、個別化されたADC選択と毒性予防を可能にするために、ADC反応と毒性の予測バイオマーカーを特定することを目指しています。 この多施設共同研究は、デジタル病理学、リキッドバイオプシー、および患者由来オルガノイド（PDO）などの先進技術を統合して、包括的な生物学的および臨床データを生成します。 これらのデータセットを使用して、ADCの有効性と主要な毒性の両方を予測するための多モーダル機械学習モデル（OASIS多パラメトリックスコア）が開発されます。 このプロジェクトは、標準的な診療でADCを受ける患者を前向きに含め、耐性と毒性のバイオマーカーを調査するために縦断的な腫瘍および血液サンプリングを行います。 並行して、患者腫瘍から派生した前臨床モデルは、耐性メカニズムを探求し、ADC感受性をスクリーニングします。
最初に、以前にADCで治療された患者の後ろ向きコホートを分析して、公開データと以前の知見に基づいてバイオマーカー候補を優先順位付けします。 これから、主要目的のために5つのバイナリバイオマーカーが選択されます。 前向きデータと組み合わせることで、この後ろ向き作業はトランスレーショナルバイオバンクを拡大し、OASISスコアの構築を支援します。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Marjorie Mauduit
- 電話番号：+33 6 30481792
- メール：m-mauduit@unicancer.fr
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Jérôme Lemonnier
- メール：j-lemonnier@unicancer.fr
研究場所
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Villejuif、フランス、94805
- 募集
- Gustave Roussy Cancer Center
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主任研究者：
- Barbara PISTILLI, MD
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コンタクト：
- Barbara PISTILLI, MD
- 電話番号：+33 (0)1 42 11 61 62
- メール：barbara.pistilli@gustaveroussy.fr
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コンタクト：
- Noemie CORCOS, PhD
- 電話番号：+ 33 (0) 1 42 11 51 58
- メール：Noemie.CORCOS@gustaveroussy.fr
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
選択基準：
- 患者は、試験特有の手順の前に書面によるインフォームドコンセントに署名していること。
- 患者は18歳以上であること。
- 組織学的に確認された、または放射線学的に文書化された切除不能な局所進行または転移性がん（乳がん、尿路上皮がん、非小細胞肺がん、胃がん）であり、承認済みまたは早期アクセスプログラムを通じて入手可能な抗体薬物複合体（ADC）の投与適応があること。
- 患者は少なくとも2つの腫瘍病変を有すること（原発腫瘍を含むことが可能）：固形腫瘍の治療効果判定基準（RECIST）V1.1に基づく腫瘍評価のための少なくとも1つの測定可能な腫瘍病変、および生検用の骨および脳以外の少なくとも1つの腫瘍病変を有すること。
- 患者は、生検が容易に実施可能な転移性または局所進行性の腫瘍部位（骨転移および脳転移を除く）を有し、治療前および治療後の生検を実施することに同意していること。登録から1ヶ月以内に採取され、生検後に抗がん治療が行われておらず、研究に十分な材料が利用可能な場合は、アーカイブされた治療前生検を使用することができる。
- 治験責任医師の判断により、余命が12週間以上であること。
- ECOG Performance Statusが2以下であること。
- 患者は、薬剤固有の推奨に従い、ADC投与に適合する十分な血液学的および臓器機能を有すること。
- 妊娠可能な女性および男性患者は、試験参加期間中および治療完了後、女性は最大7ヶ月間、男性は最大4ヶ月間、適切な避妊法を使用することに同意すること。
- 患者は社会保障制度（または同等の制度）に加入していること。
- 患者は、試験期間中、プロトコールに従う意思と能力を有すること。
- 患者は、プロトコールに詳細に記載された通り、収集された腫瘍標本および血液サンプルを将来の科学研究（DNA、RNA、タンパク質ベースのバイオマーカー分析を含むがこれに限定されない）に使用することに同意すること。
除外基準：
- 治癒目的で抗体薬物複合体による治療を受けた患者。
- サンプル使用に同意しなかった患者。
- 短期間で生命を脅かす予後を有する別の進行性疾患の存在。
- ADCが投与されている適応とは異なる悪性腫瘍または血液疾患に対する同時治療を受けている患者。
サイクル1デイ1までの十分なウォッシュアウト期間がない患者。以下に定義：
- 全脳放射線療法＜14日または定位脳放射線療法＜7日。
- 従来のがん治療レジメンまたは臨床試験（表皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR TKI）を除く）からのいかなる細胞毒性化学療法、試験薬、または他の抗がん剤（別のADCを含む）＜14日または5半減期のいずれか長い方。
- 免疫チェックポイント阻害剤療法＜21日。
- ホルモン療法＜21日。
- 大手術（血管アクセスの設置を除く）＜28日。
- 骨髄の30％以上への放射線治療または広範囲照射＜28日、または緩和的放射線療法＜14日。
- 本研究の登録中、または研究治療の最終投与後90日以内に妊娠中、授乳中、または妊娠を計画している女性参加者。
- 自由を奪われた者、保護観察下にある者、または後見下にある者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：T-DXd（トラスツズマブ デルクステカン）
標準治療 T-DXd 適応
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治療開始前、治療中、治療中止時の生物学的サンプル（腫瘍組織、血液、痰）の採取。
他の名前：
QLQ-C30、QLQ-FA12、HADS、EQ-5D 5L
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他の：T-DM1（トラスツズマブ エムタンシン）
標準治療 T-DM1 適応
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治療開始前、治療中、治療中止時の生物学的サンプル（腫瘍組織、血液、痰）の採取。
他の名前：
QLQ-C30、QLQ-FA12、HADS、EQ-5D 5L
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他の：SG（サシツズマブ ゴビテカン）
標準治療 SG 適応
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治療開始前、治療中、治療中止時の生物学的サンプル（腫瘍組織、血液、痰）の採取。
他の名前：
QLQ-C30、QLQ-FA12、HADS、EQ-5D 5L
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他の：EV (エンフォルトゥマブ ベドチン)
標準治療におけるEVの適応
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治療開始前、治療中、治療中止時の生物学的サンプル（腫瘍組織、血液、痰）の採取。
他の名前：
QLQ-C30、QLQ-FA12、HADS、EQ-5D 5L
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ADCへの耐性バイオマーカー
時間枠：研究完了まで、平均3年間
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耐性は、ペアとなったベースラインサンプルと進行サンプル（すなわち、ADC治療下で疾患進行時に収集されたサンプル）の間で検出された分子異常の頻度（高値または低値）の差異によって定義されます。
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研究完了まで、平均3年間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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組織学的特徴による追加の耐性バイオマーカー
時間枠：研究完了まで、平均3年間
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ADC治療中に進行した患者のサンプルと、治療前の対応するサンプルとの間で、組織学的/プロテオミクス/ゲノム/トランスクリプトーム解析によって特徴付けられる分子異常の頻度の差異（主要評価項目のバイオマーカーを超えて）
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研究完了まで、平均3年間
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ADC転帰のバイオマーカー
時間枠：サイクル1の初日（各サイクルは21日から28日）から、最初に文書化された疾患進行の日またはあらゆる原因による死亡日のいずれか早い方まで、最大60ヶ月間評価
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無増悪生存期間（PFS）は、治療開始から放射線学的進行または死亡のいずれか早い方までの期間として定義される。
腫瘍評価は、標準的な方法（RECIST 1.1）に従って現地の研究者によって行われる。
カットオフ時点で文書化された進行がなく生存している患者（フォローアップ不能を含む）は、最新の評価可能な有効性評価時点で打ち切られる。
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サイクル1の初日（各サイクルは21日から28日）から、最初に文書化された疾患進行の日またはあらゆる原因による死亡日のいずれか早い方まで、最大60ヶ月間評価
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ADC転帰のバイオマーカー
時間枠：サイクル1の初日（各サイクルは21日から28日）から治療完了後6ヶ月の日付まで
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客観的奏効率（ORR）は、治療開始後6か月時点で研究者により評価された完全奏効（CR）または部分奏効（PR）が確認された患者の割合として定義されます。
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サイクル1の初日（各サイクルは21日から28日）から治療完了後6ヶ月の日付まで
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ADC治療結果のバイオマーカー
時間枠：サイクル1の初日（各サイクルは21日から28日）から、最初に文書化された疾患進行の日付またはあらゆる原因による死亡日のいずれか早い方まで、最長60ヶ月間評価
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臨床的有益率（CBR）は、CR、PR、または6か月以上安定した疾患を有した患者の割合として定義されます。
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サイクル1の初日（各サイクルは21日から28日）から、最初に文書化された疾患進行の日付またはあらゆる原因による死亡日のいずれか早い方まで、最長60ヶ月間評価
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ADCに対する抵抗性のバイオマーカー
時間枠：サイクル1の初日から（各サイクルは21日から28日）、最初に確認された進行の日またはあらゆる原因による死亡日のいずれか早い方まで、最大60ヶ月間評価
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奏効期間（DOR）は、CRまたはPRを達成した患者において、治療開始から疾患進行または死亡までの時間として定義されます。
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サイクル1の初日から（各サイクルは21日から28日）、最初に確認された進行の日またはあらゆる原因による死亡日のいずれか早い方まで、最大60ヶ月間評価
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ADC転帰のバイオマーカー
時間枠：サイクル1の初日（各サイクルは21日から28日）から、いかなる原因による死亡日まで、最大60ヶ月間評価
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全生存期間（OS）は、登録からいかなる原因による死亡までの期間として定義されます。
カットオフ時点で生存している患者（追跡不能を含む）は、最後に生存が確認された日付で打ち切られます。
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サイクル1の初日（各サイクルは21日から28日）から、いかなる原因による死亡日まで、最大60ヶ月間評価
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CTCおよび腫瘍組織内でのADC標的の発現
時間枠：研究完了まで、平均3年間
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治療前後の腫瘍生検（IHC）におけるADC標的発現（HER2、TROP-2、Nectin-4）と循環腫瘍細胞（CTC）における抗原発現の一致
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研究完了まで、平均3年間
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患者報告アウトカム（PROs）
時間枠：研究完了まで、平均3年間
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全体的な生活の質は、EORTC-QLQ-C30およびEQ-5D-5Lを用いて、ベースライン時、治療完了後3ヶ月時、治療中止時（進行またはその他の理由による）に評価されます
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研究完了まで、平均3年間
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患者報告アウトカム（PROs）
時間枠：研究完了まで、平均3年間
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疲労は、ベースライン時、3か月間の治療終了後、治療中止時（進行またはその他の理由による）にQLQ-FA12を用いて評価されます。
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研究完了まで、平均3年間
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患者報告アウトカム（PROs）
時間枠：研究完了まで、平均3年間
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不安とうつ病は、ベースライン時、治療完了後3ヶ月時、治療中止時（進行またはその他の理由による）にHADS質問票を用いて評価されます
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研究完了まで、平均3年間
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治療費
時間枠：研究完了まで、平均3年間
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ADC治療中の治療、入院（薬剤投与および毒性管理のため）、生物学的検査および放射線学的検査に関して消費されるリソースの数。これにより、対応する管理コストを計算します。
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研究完了まで、平均3年間
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ADC関連の特定の毒性
時間枠：研究完了まで、平均3年間
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NCI-CTCAE v 5.0によって測定される主要ADC毒性（間質性肺疾患、皮膚毒性、眼毒性、末梢神経障害）の頻度と重症度によって測定される安全性。
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研究完了まで、平均3年間
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Barbara Pistilli, MD, PhD、Gustave Roussy Cancer Center
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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