Métodos Ótimos para Caracterizar a Resistência a ADC em Tumores Sólidos e Identificar Biomarcadores Clinicamente Úteis (OASIS)
Estudo Internacional Multicêntrico Multicohorte Aberto de Fase II com o Objetivo de Definir Métodos Ótimos para Prever a Resposta/Resistência a Anticorpos Conjugados com Fármacos em Doentes com Tumores Sólidos Tratados de Acordo com as Indicações Padrão Atuais.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Nos últimos cinco anos, os conjugados anticorpo-fármaco (ADCs) melhoraram dramaticamente a sobrevivência em neoplasias sólidas e hematológicas. Entre os 14 ADCs aprovados mundialmente, nove estão agora disponíveis na Europa, e mais de 370 outros estão em desenvolvimento clínico. Este cenário em expansão indica que os ADCs poderão em breve substituir a quimioterapia convencional em múltiplos tipos de tumores. Dada esta evolução rápida, os clínicos terão de selecionar o ADC mais adequado para cada doente, considerando a biologia do tumor, o microambiente tumoral (TME) e fatores específicos do doente. No entanto, apesar da eficácia notável, eventualmente surge resistência aos ADCs. Compreender os mecanismos de resistência é, portanto, essencial para orientar a sequenciação terapêutica e otimizar os ADCs de próxima geração.
Os ADCs são moléculas complexas que combinam um anticorpo, um ligador e uma carga citotóxica. A sua atividade depende de fatores como a expressão do antigénio, a internalização, a estabilidade do ligador e a sensibilidade da carga. A resistência pode resultar de perfusão vascular alterada, downregulação do antigénio, internalização ou tráfego defeituosos, clivagem do ligador prejudicada, efluxo do fármaco ou modificações do alvo da carga. Estes processos multifatoriais diferem daqueles que conduzem à resistência às quimioterapias tradicionais. As ferramentas pré-clínicas e clínicas existentes (modelos de xenoenxerto derivado de doente (PDX) / xenoenxerto derivado de linha celular (CDX), imagiologia padrão, imuno-histoquímica (IHC), perfil genómico) não conseguem captar esta complexidade ou prever a eficácia e resistência dos ADCs. Além disso, os ADCs frequentemente causam toxicidades significativas - no alvo ou fora do alvo - afetando a superfície ocular, pele, pulmões e nervos periféricos. Fatores do doente como idade, comorbilidades e peso influenciam estes eventos. Compreender os determinantes da toxicidade é crítico para manter a qualidade de vida e a adesão ao tratamento.
O programa OASIS visa identificar biomarcadores preditivos da resposta e toxicidade dos ADCs para permitir a seleção personalizada de ADCs e a prevenção da toxicidade. Este estudo multicêntrico integrará tecnologias avançadas - patologia digital, biópsia líquida e organoides derivados de doentes (PDOs) - para gerar dados biológicos e clínicos abrangentes. Utilizando estes conjuntos de dados, será desenvolvido um modelo de aprendizagem automática multimodal (Pontuação Multiparamétrica OASIS) para prever tanto a eficácia como as toxicidades-chave dos ADCs. O projeto incluirá prospectivamente doentes que recebem ADCs na prática padrão, com colheitas longitudinais de tumor e sangue para investigar biomarcadores de resistência e toxicidade. Em paralelo, modelos pré-clínicos derivados de tumores de doentes explorarão mecanismos de resistência e rastrearão a sensibilidade aos ADCs.
Uma coorte retrospetiva de doentes previamente tratados com ADCs será primeiro analisada para priorizar candidatos a biomarcadores com base em dados publicados e descobertas anteriores. A partir disto, cinco biomarcadores binários serão selecionados para o objetivo primário. Combinado com dados prospetivos, este trabalho retrospetivo expandirá o biobanco translacional e apoiará a construção da pontuação OASIS.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Marjorie Mauduit
- Número de telefone: +33 6 30481792
- E-mail: m-mauduit@unicancer.fr
Estude backup de contato
- Nome: Jérôme Lemonnier
- E-mail: j-lemonnier@unicancer.fr
Locais de estudo
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Villejuif, França, 94805
- Recrutamento
- Gustave Roussy Cancer Center
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Investigador principal:
- Barbara PISTILLI, MD
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Contato:
- Barbara PISTILLI, MD
- Número de telefone: +33 (0)1 42 11 61 62
- E-mail: barbara.pistilli@gustaveroussy.fr
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Contato:
- Noemie CORCOS, PhD
- Número de telefone: + 33 (0) 1 42 11 51 58
- E-mail: Noemie.CORCOS@gustaveroussy.fr
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Os doentes devem ter assinado um formulário de consentimento informado escrito antes de quaisquer procedimentos específicos do ensaio;
- Os doentes devem ter ≥18 anos de idade;
- Cancro localmente avançado ou metastático irressecável confirmado histologicamente ou documentado radiologicamente (Mama, Urotelial, Pulmão de Células Não Pequenas ou Gástrico) com indicação para receber um Conjugado Anticorpo-Fármaco (ADC) aprovado ou acessível através de um programa de acesso antecipado;
- Os doentes devem ter pelo menos 2 lesões tumorais (o tumor primário pode ser incluído): pelo menos uma lesão tumoral mensurável para avaliação tumoral de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) V1.1 e pelo menos uma lesão tumoral que não seja óssea ou cerebral para biópsia;
- Os doentes devem ter um local de tumor metastático ou localmente avançado facilmente acessível para biópsia (com exceção de metástases ósseas e cerebrais) e devem ter concordado em realizar biópsias pré e pós-tratamento; uma biópsia pré-tratamento arquivada pode ser utilizada se foi recolhida até um mês antes da inscrição, se não foi administrada terapia anticancerígena após a biópsia e se há material suficiente disponível para investigação;
- A esperança de vida deve ser ≥12 semanas de acordo com o critério do investigador;
- Estado de desempenho ECOG ≤ 2;
- Os doentes devem ter função hematológica e orgânica adequada, compatível com a administração do ADC, de acordo com as recomendações específicas do fármaco;
- Mulheres em idade fértil e doentes do sexo masculino devem concordar em utilizar contraceção adequada durante a participação no ensaio e até 7 meses após completar o tratamento para mulheres e até 4 meses para homens;
- Os doentes devem estar afiliados a um sistema de segurança social (ou equivalente);
- Os doentes devem estar dispostos e ser capazes de cumprir o protocolo durante a duração do ensaio;
- Os doentes devem consentir na utilização da sua amostra de tumor recolhida, bem como de amostras de sangue, conforme detalhado no protocolo, para futura investigação científica, que inclui, mas não se limita a, análises de biomarcadores baseados em ADN, ARN e proteínas.
Critérios de Exclusão:
- Doentes tratados com um conjugado anticorpo-fármaco num contexto curativo;
- Doentes que não consentiram na utilização das amostras;
- Presença de outra patologia progressiva com prognóstico de risco de vida a curto prazo;
- Doentes submetidos a tratamento concomitante para uma neoplasia maligna ou perturbação hematológica distinta da indicação para a qual o ADC está a ser administrado.
Doentes com período de eliminação inadequado antes do Ciclo 1 Dia 1, definido como:
- Radioterapia de cérebro inteiro <14 dias ou radioterapia cerebral estereotáxica <7 dias.
- Qualquer quimioterapia citotóxica, agentes experimentais ou outros fármacos anticancerígenos (incluindo outro ADC) de um regime de tratamento anterior ou estudo clínico (exceto inibidor de tirosina quinase do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR TKI)), <14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo.
- Terapia com inibidores de checkpoint imunológico <21 dias.
- Terapia hormonal <21 dias.
- Cirurgia maior (excluindo colocação de acesso vascular) <28 dias.
- Tratamento com radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um campo de radiação amplo <28 dias ou radioterapia paliativa <14 dias.
- Participante do sexo feminino que esteja grávida, a amamentar ou planeie engravidar enquanto inscrita neste estudo ou dentro de 90 dias após a administração final do tratamento do estudo;
- Pessoa privada de liberdade ou sob custódia protetora ou tutela.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Outro: T-DXd (trastuzumab deruxtecan)
Indicação T-DXd como padrão de cuidados
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Recolha de amostras biológicas (tecido tumoral, sangue, expetoração) antes do início do tratamento, durante o tratamento e na descontinuação do tratamento.
Outros nomes:
QLQ-C30, QLQ-FA12, HADS, EQ-5D 5L
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Outro: T-DM1 (trastuzumab emtansine)
Indicação padrão de T-DM1
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Recolha de amostras biológicas (tecido tumoral, sangue, expetoração) antes do início do tratamento, durante o tratamento e na descontinuação do tratamento.
Outros nomes:
QLQ-C30, QLQ-FA12, HADS, EQ-5D 5L
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Outro: SG (sacituzumab govitecan)
Indicação de SG de cuidados padrão
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Recolha de amostras biológicas (tecido tumoral, sangue, expetoração) antes do início do tratamento, durante o tratamento e na descontinuação do tratamento.
Outros nomes:
QLQ-C30, QLQ-FA12, HADS, EQ-5D 5L
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Outro: EV (enfortumab vedotin)
Indicação padrão de cuidados EV
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Recolha de amostras biológicas (tecido tumoral, sangue, expetoração) antes do início do tratamento, durante o tratamento e na descontinuação do tratamento.
Outros nomes:
QLQ-C30, QLQ-FA12, HADS, EQ-5D 5L
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Biomarcadores de resistência ao ADC
Prazo: Até à conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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A resistência é definida pelas diferenças na frequência (superior ou inferior) de aberrações moleculares detetadas entre amostras de linha de base emparelhadas e amostras de progressão (ou seja, amostras recolhidas no momento da progressão da doença sob tratamento com ADC)
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Até à conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Biomarcadores adicionais de resistência caracterizados por histologia
Prazo: Até à conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Diferenças na frequência de aberrações moleculares caracterizadas por análise histológica/proteómica/genómica/transcriptómica entre amostras de pacientes com progressão em ADC e amostras emparelhadas pré-tratamento (para além dos biomarcadores do desfecho primário)
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Até à conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Biomarcadores do resultado do ADC
Prazo: Do primeiro dia do ciclo 1 (cada ciclo tem 21 a 28 dias) até à data da primeira progressão documentada ou data de morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, avaliado até 60 meses
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Sobrevivência Livre de Progressão (PFS) definida como o tempo desde o início do tratamento até à progressão radiológica ou morte, o que ocorrer primeiro.
As avaliações tumorais são realizadas pelos investigadores locais de acordo com a prática padrão (RECIST 1.1.). Os doentes ainda vivos no momento do corte sem progressão documentada (incluindo perda de seguimento) serão censurados no momento da última avaliação de eficácia avaliável. |
Do primeiro dia do ciclo 1 (cada ciclo tem 21 a 28 dias) até à data da primeira progressão documentada ou data de morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, avaliado até 60 meses
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Biomarcadores do resultado de ADC
Prazo: Desde o primeiro dia do ciclo 1 (cada ciclo tem 21 a 28 dias) até à data de 6 meses após a conclusão do tratamento
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Taxa de Resposta Objetiva (ORR) definida como a proporção de pacientes com uma resposta completa (CR) confirmada ou resposta parcial (PR) avaliada pelos investigadores após 6 meses de tratamento.
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Desde o primeiro dia do ciclo 1 (cada ciclo tem 21 a 28 dias) até à data de 6 meses após a conclusão do tratamento
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Biomarcadores do resultado do ADC
Prazo: Desde o primeiro dia do ciclo 1 (cada ciclo tem 21 a 28 dias) até à data da primeira progressão documentada ou à data de morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, avaliado até 60 meses
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Taxa de Benefício Clínico (CBR) definida como a proporção de doentes que tiveram uma resposta completa (CR), resposta parcial (PR) ou doença estável durante 6 meses ou mais.
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Desde o primeiro dia do ciclo 1 (cada ciclo tem 21 a 28 dias) até à data da primeira progressão documentada ou à data de morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, avaliado até 60 meses
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Biomarcadores de resistência ao ADC
Prazo: Desde o primeiro dia do ciclo 1 (cada ciclo tem 21 a 28 dias) até à data da primeira progressão documentada ou à data de óbito por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, avaliado até 60 meses
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Duração da resposta (DOR) definida como o tempo desde o início do tratamento até à progressão da doença ou morte para os doentes que atingem RC ou RP.
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Desde o primeiro dia do ciclo 1 (cada ciclo tem 21 a 28 dias) até à data da primeira progressão documentada ou à data de óbito por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, avaliado até 60 meses
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Biomarcadores do resultado do ADC
Prazo: Desde o primeiro dia do ciclo 1 (cada ciclo tem 21 a 28 dias) até à data de morte por qualquer causa, avaliado até 60 meses
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Sobrevivência Global (OS) definida como o tempo desde a inclusão até à morte por qualquer causa.
Os doentes ainda vivos no momento do corte (incluindo os perdidos para seguimento) serão censurados na última data conhecida em que estavam vivos. |
Desde o primeiro dia do ciclo 1 (cada ciclo tem 21 a 28 dias) até à data de morte por qualquer causa, avaliado até 60 meses
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Expressão do alvo de ADC medido em CTC e no tecido tumoral
Prazo: Até à conclusão do estudo, em média 3 anos
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Concordância entre a expressão do alvo ADC (HER2, TROP-2, Nectin-4) na biópsia tumoral pré- e pós-tratamento (IHC) e a expressão do antigénio nas Células Tumorais Circulantes (CTCs).
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Até à conclusão do estudo, em média 3 anos
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Resultados relatados pelos pacientes (PROs)
Prazo: Até à conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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A qualidade de vida global será avaliada utilizando o EORTC-QLQ-C30 e o EQ-5D-5L na Linha de Base, após 3 meses de conclusão do tratamento, na interrupção do tratamento (por progressão ou qualquer outro motivo)
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Até à conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Resultados reportados pelos pacientes (PROs)
Prazo: Até à conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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A fadiga será avaliada através do QLQ-FA12 na linha de base, após 3 meses de conclusão do tratamento, e na descontinuação do tratamento (por progressão ou qualquer outra razão).
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Até à conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Resultados reportados pelos doentes (PROs)
Prazo: Até à conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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A ansiedade e a depressão serão avaliadas através do questionário HADS no início do estudo, após 3 meses da conclusão do tratamento, e na descontinuação do tratamento (por progressão da doença ou qualquer outro motivo)
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Até à conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Custo do tratamento
Prazo: Até à conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Número de recursos consumidos em termos de tratamento, hospitalização (para administração do fármaco e toxicidade), exames biológicos e radiológicos durante o tratamento com ADC, de modo a calcular o custo de gestão correspondente.
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Até à conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Toxicidades específicas relacionadas com ADC
Prazo: Até ao término do estudo, uma média de 3 anos
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Segurança medida pela frequência e gravidade das principais toxicidades do ADC (Doença Pulmonar Intersticial, toxicidade cutânea, toxicidade ocular, neuropatia periférica) conforme avaliado pelo NCI-CTCAE v 5.0.
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Até ao término do estudo, uma média de 3 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Barbara Pistilli, MD, PhD, Gustave Roussy Cancer Center
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Outros números de identificação do estudo
- UC-TRA-2507
- ID RCB 2025-A01462-47 (Outro identificador: ANSM)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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