Optimaaliset menetelmät ADC-resistenssin karakterisoimiseksi kiinteissä kasvaimissa ja kliinisesti hyödyllisten biomarkkerien tunnistamiseksi (OASIS)

Viimeisten viiden vuoden aikana vasta-aine-lääke-konjugaatit (ADCs) ovat dramaattisesti parantaneet elossaoloa kiinteissä ja hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa. Maailmanlaajuisesti hyväksytyistä 14 ADC:stä yhdeksän on nyt saatavilla Euroopassa, ja yli 370 muuta on kliinisessä kehityksessä. Tämä laajeneva kenttä osoittaa, että ADC:t voisivat pian korvata perinteisen kemoterapian useissa eri kasvaintyypeissä. Tästä nopeasta kehityksestä johtuen kliinikkojen tulee valita jokaiselle potilaalle sopivin ADC, ottaen huomioon kasvainbiologian, mikroympäristön (TME) ja potilaskohtaiset tekijät. Siitä huolimatta, että ne ovat erittäin tehokkaita, ADC:ihin kehittyy lopulta vastustuskyky. Vastustuskykymekanismien ymmärtäminen on siksi välttämätöntä terapeuttisen sekvensoinnin ohjaamiseksi ja seuraavan sukupolven ADC:iden optimoimiseksi.

ADC:t ovat monimutkaisia molekyylejä, jotka yhdistävät vasta-aineen, linkkerin ja sytotoksisen hyötykuorman. Niiden toiminta riippuu tekijöistä kuten antigeenin ilmentymisestä, sisäistymisestä, linkkerin stabiiliudesta ja hyötykuorman herkkyydestä. Vastustuskyky voi johtua muuttuneesta verisuonien perfuusiosta, antigeenin alaregulaatiosta, viallisesta sisäistymisestä tai kuljetuksesta, heikentyneestä linkkerin katkaisusta, lääkeaineen poistumisesta tai hyötykuorman kohdemodifikaatioista. Nämä monitekijäiset prosessit eroavat niistä, jotka aiheuttavat vastustuskykyä perinteisiin kemoterapioihin. Olemassa olevat prekliiniset ja kliiniset työkalut (potilasperäiset ksenografi (PDX)/solulinjasta johdetut ksenografit (CDX) -mallit, standardikuvantaminen, immunohistokemia (IHC), genomiprofilointi) eivät pysty sieppaamaan tätä monimutkaisuutta tai ennustamaan ADC:n tehokkuutta ja vastustuskykyä. Lisäksi ADC:t aiheuttavat usein merkittäviä myrkyllisyyksiä – kohdekohtaisia tai kohdistamattomia – jotka vaikuttavat silmän pintaan, ihoon, keuhkoihin ja ääreishermoihin. Potilaskohtaiset tekijät kuten ikä, sairaudet ja paino vaikuttavat näihin tapahtumiin. Myrkyllisyyden määräävien tekijöiden ymmärtäminen on kriittistä elämänlaadun ylläpitämiseksi ja hoidon noudattamiseksi.

OASIS-ohjelman tavoitteena on tunnistaa ADC-vasteeseen ja myrkyllisyyteen liittyviä ennustavia biomarkkereita mahdollistaen henkilökohtaisen ADC-valinnan ja myrkyllisyyden ehkäisyn. Tämä monikeskustutkimus integroi kehittyneet teknologiat – digitaalinen patologia, nestemäinen biopsia ja potilasperäiset organoidit (PDO:t) – luodakseen kattavia biologisia ja kliinisiä tietoja. Näitä tietoaineistoja hyödyntäen kehitetään monimuotoinen koneoppimismalli (OASIS Multiparametric Score) ennustamaan sekä ADC:iden tehokkuutta että keskeisiä myrkyllisyyksiä. Hanke tulee prospektiivisesti sisällyttämään potilaita, jotka saavat ADC:itä vakiokäytännössä, ja sisältää pitkittäisiä kasvain- ja verinäytteitä vastustuskykyn ja myrkyllisyyden biomarkkereiden tutkimiseksi. Rinnakkain potilaiden kasvaimista johdetuissa prekliinisissä malleissa tutkitaan vastustuskykymekanismeja ja seulotaan ADC-herkkyyttä.

Retrospektiivinen kohortti aiemmin ADC:illa hoidetuista potilaista analysoidaan ensin biomarkkeriehdokkaiden priorisoimiseksi julkaistujen tietojen ja aiemmin saatujen tulosten perusteella. Tästä valitaan viisi binääristä biomarkkeria päätavoitetta varten. Yhdessä prospektiivisten tietojen kanssa tämä retrospektiivinen työ laajentaa translatiivista biopankkia ja tukee OASIS-pisteen rakentamista.