Optymalne metody charakteryzowania oporności ADC w guzach litych i identyfikowania klinicznie użytecznych biomarkerów (OASIS)
Międzynarodowe wieloośrodkowe, wielokohortowe, otwarte badanie fazy II mające na celu określenie optymalnych metod przewidywania odpowiedzi/oporności na koniugaty przeciwciał z lekiem u pacjentów z guzami litymi leczonymi zgodnie z aktualnymi standardowymi wskazaniami.
Przegląd badań
Status
Warunki
Szczegółowy opis
W ciągu ostatnich pięciu lat koniugaty przeciwciał z lekami (ADCs) znacząco poprawiły przeżywalność w nowotworach litych i hematologicznych. Spośród 14 ADCs zatwierdzonych na całym świecie, dziewięć jest obecnie dostępnych w Europie, a ponad 370 innych znajduje się w fazie rozwoju klinicznego. Ten rozwijający się krajobraz wskazuje, że ADCs mogą wkrótce zastąpić konwencjonalną chemioterapię w wielu typach nowotworów. Biorąc pod uwagę tę szybką ewolucję, klinicyści będą musieli wybrać najbardziej odpowiedni ADC dla każdego pacjenta, uwzględniając biologię guza, mikrośrodowisko (TME) oraz czynniki specyficzne dla pacjenta. Jednak pomimo niezwykłej skuteczności, oporność na ADCs ostatecznie się pojawia. Zrozumienie mechanizmów oporności jest zatem kluczowe dla ukierunkowania sekwencji terapeutycznych i optymalizacji nowej generacji ADCs.
ADCs są złożonymi cząsteczkami łączącymi przeciwciało, łącznik i cytotoksyczny ładunek. Ich aktywność zależy od czynników takich jak ekspresja antygenu, internalizacja, stabilność łącznika i wrażliwość na ładunek. Oporność może wynikać ze zmienionej perfuzji naczyniowej, zmniejszenia ekspresji antygenu, wadliwej internalizacji lub transportu, upośledzonego rozszczepienia łącznika, wypływu leku lub modyfikacji celu ładunku. Te wieloczynnikowe procesy różnią się od tych, które powodują oporność na tradycyjne chemioterapie. Istniejące narzędzia przedkliniczne i kliniczne (modele ksenoprzeszczepów pochodzących od pacjenta (PDX) / ksenoprzeszczepów pochodzących z linii komórkowych (CDX), standardowe obrazowanie, immunohistochemia (IHC), profilowanie genomowe) nie są w stanie uchwycić tej złożoności ani przewidzieć skuteczności i oporności ADCs. Ponadto, ADCs często powodują znaczące toksyczności – celowane lub niespecyficzne – wpływające na powierzchnię oczną, skórę, płuca i nerwy obwodowe. Czynniki pacjenta, takie jak wiek, choroby współistniejące i masa ciała, wpływają na te zdarzenia. Zrozumienie determinantów toksyczności jest kluczowe dla utrzymania jakości życia i przestrzegania leczenia.
Program OASIS ma na celu identyfikację predykcyjnych biomarkerów odpowiedzi na ADCs i toksyczności, aby umożliwić spersonalizowany wybór ADC i zapobieganie toksyczności. To wieloośrodkowe badanie zintegruje zaawansowane technologie – patologię cyfrową, biopsję płynną i organoidy pochodzące od pacjenta (PDOs) – w celu wygenerowania kompleksowych danych biologicznych i klinicznych. Korzystając z tych zestawów danych, zostanie opracowany wielomodalny model uczenia maszynowego (Wieloparametryczny Wynik OASIS) do przewidywania zarówno skuteczności, jak i kluczowych toksyczności ADCs. Projekt będzie prospektywnie obejmował pacjentów otrzymujących ADCs w standardowej praktyce, z podłużnym pobieraniem próbek guza i krwi w celu zbadania biomarkerów oporności i toksyczności. Równolegle, modele przedkliniczne pochodzące z guzów pacjentów będą badać mechanizmy oporności i testować wrażliwość na ADCs.
Retrospektywna kohorta pacjentów wcześniej leczonych ADCs zostanie najpierw przeanalizowana w celu ustalenia priorytetów kandydatów na biomarkery na podstawie opublikowanych danych i wcześniejszych ustaleń. Z tego wybrane zostanie pięć binarnych biomarkerów dla celu głównego. Połączona z danymi prospektywnymi, ta praca retrospektywna poszerzy translacyjne biobanki i wesprze konstrukcję wyniku OASIS.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Marjorie Mauduit
- Numer telefonu: +33 6 30481792
- E-mail: m-mauduit@unicancer.fr
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Jérôme Lemonnier
- E-mail: j-lemonnier@unicancer.fr
Lokalizacje studiów
-
-
-
Villejuif, Francja, 94805
- Rekrutacyjny
- Gustave Roussy Cancer Center
-
Główny śledczy:
- Barbara PISTILLI, MD
-
Kontakt:
- Barbara PISTILLI, MD
- Numer telefonu: +33 (0)1 42 11 61 62
- E-mail: barbara.pistilli@gustaveroussy.fr
-
Kontakt:
- Noemie CORCOS, PhD
- Numer telefonu: + 33 (0) 1 42 11 51 58
- E-mail: Noemie.CORCOS@gustaveroussy.fr
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia:
- Pacjenci muszą podpisać pisemną świadomą zgodę przed wszelkimi procedurami specyficznymi dla badania;
- Pacjenci muszą mieć ≥18 lat;
- Histologicznie potwierdzony lub radiologicznie udokumentowany nieoperacyjny miejscowo zaawansowany lub przerzutowy nowotwór (piersi, urotelialny, niedrobnokomórkowy rak płuca lub żołądka) ze wskazaniem do otrzymania koniugatu przeciwciało-lek (ADC) zatwierdzonego lub dostępnego w ramach programu wczesnego dostępu;
- Pacjenci muszą mieć co najmniej 2 zmiany nowotworowe (guza pierwotnego można włączyć): co najmniej jedną mierzalną zmianę nowotworową do oceny guza zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) V1.1 oraz co najmniej jedną zmianę nowotworową inną niż kości i mózg do biopsji;
- Pacjenci muszą mieć przerzutowe lub miejscowo zaawansowane miejsce guza łatwo dostępne do biopsji (z wyjątkiem przerzutów do kości i mózgu) i muszą wyrazić zgodę na wykonanie biopsji przed i po leczeniu; archiwalną biopsję przed leczeniem można wykorzystać, jeśli została pobrana w ciągu miesiąca od rejestracji, jeśli po biopsji nie podano terapii przeciwnowotworowej oraz jeśli dostępny jest wystarczający materiał do badań;
- Przewidywana długość życia musi wynosić ≥12 tygodni według uznania badacza;
- Stan sprawności w skali ECOG ≤ 2;
- Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję hematologiczną i narządową, zgodną z podawaniem ADC, zgodnie z zaleceniami specyficznymi dla leku;
- Kobiety w wieku rozrodczym i pacjenci płci męskiej muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez czas trwania badania i do 7 miesięcy po zakończeniu leczenia dla kobiet oraz do 4 miesięcy dla mężczyzn;
- Pacjenci muszą być objęci systemem ubezpieczenia społecznego (lub równoważnym);
- Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania protokołu przez czas trwania badania;
- Pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykorzystanie pobranego materiału guza, a także próbek krwi, zgodnie ze szczegółami protokołu, do przyszłych badań naukowych, co obejmuje, ale nie ogranicza się do, analizy biomarkerów opartych na DNA, RNA i białkach.
Kryteria wyłączenia:
- Pacjenci leczeni koniugatem przeciwciało-lek w celach leczniczych;
- Pacjenci, którzy nie wyrazili zgody na wykorzystanie próbek;
- Obecność innej postępującej patologii z krótkoterminowym zagrażającym życiu rokowaniem;
- Pacjenci poddawani jednoczesnemu leczeniu z powodu nowotworu złośliwego lub zaburzenia hematologicznego innego niż wskazanie, dla którego podawany jest ADC.
Pacjenci z niewystarczającym okresem karencji przed cyklem 1 dniem 1, zdefiniowanym jako:
- Radioterapia całego mózgu <14 dni lub stereotaktyczna radioterapia mózgu <7 dni.
- Jakakolwiek cytotoksyczna chemioterapia, środki badawcze lub inne leki przeciwnowotworowe (w tym inny ADC) z poprzedniego schematu leczenia raka lub badania klinicznego (innego niż inhibitor kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR TKI)), <14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest dłuższe.
- Terapia inhibitorem punktu kontrolnego immunologicznego <21 dni.
- Terapia hormonalna <21 dni.
- Poważna operacja (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) <28 dni.
- Leczenie radioterapią obejmujące ponad 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem napromieniania <28 dni lub paliatywna radioterapia <14 dni.
- Uczestniczka płci żeńskiej, która jest w ciąży, karmi piersią lub planuje zajść w ciążę podczas uczestnictwa w tym badaniu lub w ciągu 90 dni po ostatnim podaniu leczenia badawczego;
- Osoba pozbawiona wolności lub pod opieką lub kuratelą.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Podstawowa nauka
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Inny: T-DXd (trastuzumab derukstekan)
Standard leczenia T-DXd wskazanie
|
Pobieranie próbek biologicznych (tkanka nowotworowa, krew, plwocina) przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia oraz po zakończeniu leczenia.
Inne nazwy:
QLQ-C30, QLQ-FA12, HADS, EQ-5D 5L
|
|
Inny: T-DM1 (trastuzumab emtansine)
Standard opieki T-DM1 wskazanie
|
Pobieranie próbek biologicznych (tkanka nowotworowa, krew, plwocina) przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia oraz po zakończeniu leczenia.
Inne nazwy:
QLQ-C30, QLQ-FA12, HADS, EQ-5D 5L
|
|
Inny: SG (sacituzumab govitecan)
Standard opieki wskazanie SG
|
Pobieranie próbek biologicznych (tkanka nowotworowa, krew, plwocina) przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia oraz po zakończeniu leczenia.
Inne nazwy:
QLQ-C30, QLQ-FA12, HADS, EQ-5D 5L
|
|
Inny: EV (enfortumab vedotin)
Standard opieki wskazanie EV
|
Pobieranie próbek biologicznych (tkanka nowotworowa, krew, plwocina) przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia oraz po zakończeniu leczenia.
Inne nazwy:
QLQ-C30, QLQ-FA12, HADS, EQ-5D 5L
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Biomarkery oporności na ADC
Ramy czasowe: Do zakończenia badania, średnio 3 lata
|
Oporność definiuje się na podstawie różnic w częstości (wyższej lub niższej) aberracji molekularnych wykrytych między sparowanymi próbkami wyjściowymi a próbkami progresji (tj. próbkami pobranymi w momencie progresji choroby w trakcie leczenia ADC)
|
Do zakończenia badania, średnio 3 lata
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Dodatkowe biomarkery oporności scharakteryzowane na podstawie histologii
Ramy czasowe: Do zakończenia badania, średnio 3 lata
|
Różnice w częstości występowania aberracji molekularnych scharakteryzowanych za pomocą analizy histologicznej/proteomicznej/genomicznej/transkryptomicznej między próbkami pacjentów progresujących na ADC a sparowanymi próbkami przed leczeniem (poza biomarkerami pierwszorzędowego punktu końcowego)
|
Do zakończenia badania, średnio 3 lata
|
|
Biomarkery wyniku ADC
Ramy czasowe: Od pierwszego dnia cyklu 1 (każdy cykl trwa od 21 do 28 dni) do daty pierwszej udokumentowanej progresji lub daty śmierci z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej, oceniane do 60 miesięcy
|
Przeżycie wolne od progresji (PFS) zdefiniowane jako czas od rozpoczęcia leczenia do radiologicznej progresji lub śmierci, w zależności od tego, które zdarzenie nastąpi wcześniej.
Oceny guza są przeprowadzane przez lokalnych badaczy zgodnie ze standardową praktyką (RECIST 1.1). Pacjenci, którzy wciąż żyją w momencie odcięcia bez udokumentowanej progresji (w tym utracieni w obserwacji), będą cenzurowani w czasie ostatniej oceny skuteczności możliwej do oceny. |
Od pierwszego dnia cyklu 1 (każdy cykl trwa od 21 do 28 dni) do daty pierwszej udokumentowanej progresji lub daty śmierci z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej, oceniane do 60 miesięcy
|
|
Biomarkery wyniku ADC
Ramy czasowe: Od pierwszego dnia cyklu 1 (każdy cykl trwa od 21 do 28 dni) do daty ukończenia 6 miesięcy leczenia
|
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (ORR) zdefiniowany jako odsetek pacjentów z potwierdzoną całkowitą odpowiedzią (CR) lub częściową odpowiedzią (PR) ocenioną przez badaczy po 6 miesiącach leczenia.
|
Od pierwszego dnia cyklu 1 (każdy cykl trwa od 21 do 28 dni) do daty ukończenia 6 miesięcy leczenia
|
|
Biomarkery wyniku ADC
Ramy czasowe: Od pierwszego dnia cyklu 1 (każdy cykl trwa od 21 do 28 dni) do daty pierwszej udokumentowanej progresji lub daty śmierci z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej, oceniano do 60 miesięcy
|
Wskaźnik Korzyści Klinicznej (CBR) zdefiniowany jako odsetek pacjentów, u których wystąpiła całkowita remisja (CR), częściowa remisja (PR) lub stabilna choroba przez 6 miesięcy lub dłużej.
|
Od pierwszego dnia cyklu 1 (każdy cykl trwa od 21 do 28 dni) do daty pierwszej udokumentowanej progresji lub daty śmierci z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej, oceniano do 60 miesięcy
|
|
Biomarkery oporności na ADC
Ramy czasowe: Od pierwszego dnia cyklu 1 (każdy cykl trwa od 21 do 28 dni) do daty pierwszej udokumentowanej progresji lub daty śmierci z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej, oceniane do 60 miesięcy
|
Czas trwania odpowiedzi (DOR) zdefiniowany jako okres od rozpoczęcia leczenia do progresji choroby lub śmierci u pacjentów, którzy osiągnęli CR lub PR.
|
Od pierwszego dnia cyklu 1 (każdy cykl trwa od 21 do 28 dni) do daty pierwszej udokumentowanej progresji lub daty śmierci z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej, oceniane do 60 miesięcy
|
|
Biomarkery wyniku ADC
Ramy czasowe: Od pierwszego dnia cyklu 1 (każdy cykl trwa od 21 do 28 dni) do daty zgonu z dowolnej przyczyny, oceniane do 60 miesięcy
|
Całkowite przeżycie (OS) zdefiniowane jako czas od włączenia do badania do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.
Pacjenci wciąż żyjący w momencie odcięcia danych (w tym utraceni z obserwacji) zostaną ocenzurowani w ostatniej znanej dacie przeżycia.
|
Od pierwszego dnia cyklu 1 (każdy cykl trwa od 21 do 28 dni) do daty zgonu z dowolnej przyczyny, oceniane do 60 miesięcy
|
|
Ekspresja celu ADC mierzona na CTC oraz w obrębie tkanki nowotworowej
Ramy czasowe: Przez cały okres trwania badania, średnio 3 lata
|
Zgodność między ekspresją celu ADC (HER2, TROP-2, Nectin-4) w biopsji guza przed i po leczeniu (IHC) a ekspresją antygenu na krążących komórkach nowotworowych (CTCs).
|
Przez cały okres trwania badania, średnio 3 lata
|
|
Wyniki zgłaszane przez pacjentów (PROs)
Ramy czasowe: Do zakończenia badania, średnio 3 lata
|
Ogólną jakość życia oceni się za pomocą kwestionariuszy EORTC-QLQ-C30 i EQ-5D-5L w punkcie wyjściowym, po 3 miesiącach od zakończenia leczenia oraz w momencie przerwania leczenia (z powodu progresji choroby lub z innego powodu)
|
Do zakończenia badania, średnio 3 lata
|
|
Wyniki zgłaszane przez pacjentów (PROs)
Ramy czasowe: Do zakończenia badania, średnio 3 lata
|
Zmęczenie będzie oceniane przy użyciu kwestionariusza QLQ-FA12 na początku badania, po 3 miesiącach od zakończenia leczenia, w momencie przerwania leczenia (z powodu progresji choroby lub z innego powodu).
|
Do zakończenia badania, średnio 3 lata
|
|
Wyniki zgłaszane przez pacjentów (PRO)
Ramy czasowe: Do zakończenia badania, średnio 3 lata
|
Lęk i depresja będą oceniane za pomocą kwestionariusza HADS na początku badania, po 3 miesiącach od zakończenia leczenia oraz w momencie przerwania leczenia (z powodu progresji choroby lub z jakiegokolwiek innego powodu)
|
Do zakończenia badania, średnio 3 lata
|
|
Koszt leczenia
Ramy czasowe: Do zakończenia badania, średnio 3 lata
|
Liczba zasobów zużytych w zakresie leczenia, hospitalizacji (do podania leku i toksyczności), badań biologicznych i radiologicznych podczas leczenia ADC, w celu obliczenia odpowiednich kosztów zarządzania.
|
Do zakończenia badania, średnio 3 lata
|
|
Specyficzne toksyczności związane z ADC
Ramy czasowe: Do zakończenia badania, średnio 3 lata
|
Bezpieczeństwo mierzone częstotliwością i nasileniem kluczowej toksyczności ADC (śródmiąższowa choroba płuc, toksyczność skóry, toksyczność oczna, neuropatia obwodowa) mierzonej za pomocą NCI-CTCAE v 5.0.
|
Do zakończenia badania, średnio 3 lata
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: Barbara Pistilli, MD, PhD, Gustave Roussy Cancer Center
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Inne numery identyfikacyjne badania
- UC-TRA-2507
- ID RCB 2025-A01462-47 (Inny identyfikator: ANSM)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .