Méthodes optimales pour caractériser la résistance aux ADC dans les tumeurs solides et identifier des biomarqueurs cliniquement utiles (OASIS)
Étude internationale multicentrique, multicohorte, ouverte, de phase II visant à définir les méthodes optimales pour prédire la réponse/la résistance aux conjugués anticorps-médicament chez les patients atteints de tumeurs solides traités selon les indications standard actuelles.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Au cours des cinq dernières années, les conjugués anticorps-médicament (ADC) ont considérablement amélioré la survie dans les tumeurs solides et les hémopathies malignes. Parmi les 14 ADC approuvés dans le monde, neuf sont désormais disponibles en Europe, et plus de 370 autres sont en développement clinique. Ce paysage en expansion indique que les ADC pourraient bientôt remplacer la chimiothérapie conventionnelle pour de multiples types de tumeurs. Compte tenu de cette évolution rapide, les cliniciens devront sélectionner l'ADC le plus adapté à chaque patient, en tenant compte de la biologie tumorale, du microenvironnement tumoral (TME) et des facteurs spécifiques au patient. Cependant, malgré une efficacité remarquable, une résistance aux ADC finit par apparaître. Comprendre les mécanismes de résistance est donc essentiel pour guider l'enchaînement thérapeutique et optimiser les ADC de nouvelle génération.
Les ADC sont des molécules complexes combinant un anticorps, un lieur et une charge utile cytotoxique. Leur activité dépend de facteurs tels que l'expression de l'antigène, l'internalisation, la stabilité du lieur et la sensibilité à la charge utile. La résistance peut résulter d'une perfusion vasculaire altérée, d'une régulation négative de l'antigène, d'une internalisation ou d'un trafic défectueux, d'un clivage du lieur altéré, d'un efflux du médicament ou de modifications de la cible de la charge utile. Ces processus multifactoriels diffèrent de ceux qui entraînent une résistance aux chimiothérapies traditionnelles. Les outils précliniques et cliniques existants (modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX) / dérivées de lignées cellulaires (CDX), imagerie standard, immunohistochimie (IHC), profilage génomique) ne parviennent pas à capturer cette complexité ou à prédire l'efficacité et la résistance des ADC. De plus, les ADC provoquent souvent des toxicités significatives – ciblées ou non – affectant la surface oculaire, la peau, les poumons et les nerfs périphériques. Les facteurs liés au patient tels que l'âge, les comorbidités et le poids influencent ces événements. Comprendre les déterminants de la toxicité est crucial pour maintenir la qualité de vie et l'adhésion au traitement.
Le programme OASIS vise à identifier des biomarqueurs prédictifs de la réponse et de la toxicité des ADC pour permettre une sélection personnalisée des ADC et la prévention de la toxicité. Cette étude multicentrique intégrera des technologies avancées – pathologie numérique, biopsie liquide et organoïdes dérivés de patients (PDO) – pour générer des données biologiques et cliniques complètes. À partir de ces ensembles de données, un modèle d'apprentissage automatique multimodal (Score Multiparamétrique OASIS) sera développé pour prédire à la fois l'efficacité et les toxicités clés des ADC. Le projet inclura prospectivement des patients recevant des ADC en pratique courante, avec un échantillonnage tumoral et sanguin longitudinal pour étudier les biomarqueurs de résistance et de toxicité. En parallèle, des modèles précliniques dérivés de tumeurs de patients exploreront les mécanismes de résistance et testeront la sensibilité aux ADC.
Une cohorte rétrospective de patients précédemment traités par des ADC sera d'abord analysée pour hiérarchiser les candidats biomarqueurs sur la base des données publiées et des résultats antérieurs. À partir de cela, cinq biomarqueurs binaires seront sélectionnés pour l'objectif principal. Combiné aux données prospectives, ce travail rétrospectif élargira la biobanque translationnelle et soutiendra la construction du score OASIS.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Marjorie Mauduit
- Numéro de téléphone: +33 6 30481792
- E-mail: m-mauduit@unicancer.fr
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Jérôme Lemonnier
- E-mail: j-lemonnier@unicancer.fr
Lieux d'étude
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Villejuif, France, 94805
- Recrutement
- Gustave Roussy Cancer Center
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Chercheur principal:
- Barbara PISTILLI, MD
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Contact:
- Barbara PISTILLI, MD
- Numéro de téléphone: +33 (0)1 42 11 61 62
- E-mail: barbara.pistilli@gustaveroussy.fr
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Contact:
- Noemie CORCOS, PhD
- Numéro de téléphone: + 33 (0) 1 42 11 51 58
- E-mail: Noemie.CORCOS@gustaveroussy.fr
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Les patients doivent avoir signé un formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'essai ;
- Les patients doivent être âgés de ≥18 ans ;
- Cancer localement avancé ou métastatique non résécable confirmé histologiquement ou documenté radiologiquement (sein, urothélial, poumon non à petites cellules ou gastrique) avec une indication de recevoir un anticorps-conjugué (ADC) approuvé ou accessible via un programme d'accès précoce ;
- Les patients doivent avoir au moins 2 lésions tumorales (la tumeur primaire peut être incluse) : au moins une lésion tumorale mesurable pour l'évaluation tumorale selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) V1.1 et au moins une lésion tumorale autre qu'osseuse et cérébrale pour biopsie ;
- Les patients doivent avoir un site tumoral métastatique ou localement avancé facilement accessible à la biopsie (à l'exception des métastases osseuses et cérébrales) et doivent avoir accepté de réaliser des biopsies avant et après traitement ; une biopsie d'archives pré-traitement peut être utilisée si elle a été collectée dans le mois suivant l'inclusion, si aucun traitement anticancéreux n'a été administré après la biopsie et si du matériel suffisant est disponible pour la recherche ;
- L'espérance de vie doit être ≥12 semaines selon l'appréciation de l'investigateur ;
- État général ECOG ≤ 2 ;
- Les patients doivent avoir une fonction hématologique et organique adéquate, compatible avec l'administration d'ADC, selon les recommandations spécifiques au médicament ;
- Les femmes en âge de procréer et les patients masculins doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant la durée de la participation à l'essai et jusqu'à 7 mois après la fin du traitement pour les femmes et jusqu'à 4 mois pour les hommes ;
- Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale (ou équivalent) ;
- Les patients doivent être disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'essai ;
- Les patients doivent consentir à l'utilisation de leur spécimen tumoral collecté, ainsi que des échantillons sanguins comme détaillé dans le protocole pour la recherche scientifique future, qui inclut mais n'est pas limitée à l'analyse de biomarqueurs basée sur l'ADN, l'ARN et les protéines.
Critères d'exclusion :
- Patients traités par un anticorps-conjugué dans un cadre curatif ;
- Patients n'ayant pas consenti à l'utilisation des échantillons ;
- Présence d'une autre pathologie évolutive avec un pronostic vital menacé à court terme ;
- Patients suivant un traitement concomitant pour une tumeur maligne ou un trouble hématologique distinct de l'indication pour laquelle l'ADC est administré.
Patients avec une période de washout inadéquate avant le cycle 1 jour 1, définie comme :
- Radiothérapie cérébrale totale <14 jours ou radiothérapie cérébrale stéréotaxique <7 jours.
- Toute chimiothérapie cytotoxique, agents expérimentaux ou autre(s) médicament(s) anticancéreux (y compris un autre ADC) d'un régime de traitement anticancéreux ou d'une étude clinique antérieure (autre qu'un inhibiteur de tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR TKI)), <14 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue période.
- Thérapie par inhibiteur de point de contrôle immunitaire <21 jours.
- Hormonothérapie <21 jours.
- Chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) <28 jours.
- Traitement par radiothérapie de plus de 30% de la moelle osseuse ou avec un large champ d'irradiation <28 jours ou radiothérapie palliative <14 jours.
- Participante enceinte, allaitante ou prévoyant de devenir enceinte pendant cette étude ou dans les 90 jours suivant l'administration finale du traitement de l'étude ;
- Personne privée de liberté ou sous tutelle ou curatelle.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Autre: T-DXd (trastuzumab deruxtecan)
Indication T-DXd standard de soins
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Prélèvement d'échantillons biologiques (tissu tumoral, sang, expectorations) avant le début du traitement, pendant le traitement et à l'arrêt du traitement.
Autres noms:
QLQ-C30, QLQ-FA12, HADS, EQ-5D 5L
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Autre: T-DM1 (trastuzumab emtansine)
Indication standard de soins T-DM1
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Prélèvement d'échantillons biologiques (tissu tumoral, sang, expectorations) avant le début du traitement, pendant le traitement et à l'arrêt du traitement.
Autres noms:
QLQ-C30, QLQ-FA12, HADS, EQ-5D 5L
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Autre: SG (sacituzumab govitecan)
Indication SG de soins standard
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Prélèvement d'échantillons biologiques (tissu tumoral, sang, expectorations) avant le début du traitement, pendant le traitement et à l'arrêt du traitement.
Autres noms:
QLQ-C30, QLQ-FA12, HADS, EQ-5D 5L
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Autre: EV (enfortumab vedotin)
Indication EV de référence
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Prélèvement d'échantillons biologiques (tissu tumoral, sang, expectorations) avant le début du traitement, pendant le traitement et à l'arrêt du traitement.
Autres noms:
QLQ-C30, QLQ-FA12, HADS, EQ-5D 5L
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Biomarqueurs de résistance aux ADC
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 3 ans
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La résistance est définie par des différences dans la fréquence (plus élevée ou plus basse) d'aberrations moléculaires détectées entre les échantillons de référence appariés et les échantillons de progression (c'est-à-dire les échantillons collectés au moment de la progression de la maladie sous traitement par ADC)
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Jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 3 ans
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Marqueurs supplémentaires de résistance caractérisés par l'histologie
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 3 ans
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Différences dans la fréquence des anomalies moléculaires caractérisées par analyse histologique/protéomique/génomique/transcriptomique entre les échantillons de patients progressant sous ADC et les échantillons appariés pré-traitement (au-delà des biomarqueurs du critère d'évaluation principal)
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Jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 3 ans
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Biomarqueurs du résultat des ADC
Délai: Du premier jour du cycle 1 (chaque cycle dure de 21 à 28 jours) jusqu'à la date de première progression documentée ou la date de décès, quelle qu'en soit la cause, la première éventualité survenant étant retenue, évalué jusqu'à 60 mois
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Survie sans progression (SSP) définie comme le temps entre le début du traitement et la progression radiologique ou le décès, selon la première occurrence.
Les évaluations tumorales sont effectuées par les investigateurs locaux selon la pratique standard (RECIST 1.1).
Les patients encore en vie à la date limite sans progression documentée (y compris perdus de vue) seront censurés au moment de la dernière évaluation d'efficacité évaluable.
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Du premier jour du cycle 1 (chaque cycle dure de 21 à 28 jours) jusqu'à la date de première progression documentée ou la date de décès, quelle qu'en soit la cause, la première éventualité survenant étant retenue, évalué jusqu'à 60 mois
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Biomarqueurs du résultat des ADC
Délai: Du premier jour du cycle 1 (chaque cycle dure de 21 à 28 jours) jusqu'à la date d'achèvement de 6 mois de traitement
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Taux de réponse objective (ORR) défini comme la proportion de patients présentant une réponse complète (CR) ou une réponse partielle (PR) confirmée, évaluée par les investigateurs après 6 mois de traitement.
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Du premier jour du cycle 1 (chaque cycle dure de 21 à 28 jours) jusqu'à la date d'achèvement de 6 mois de traitement
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Biomarqueurs de l'issue du traitement par ADC
Délai: Du premier jour du cycle 1 (chaque cycle dure de 21 à 28 jours) jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date de décès, quelle que soit la cause, selon la première survenue, évalué jusqu'à 60 mois
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Taux de bénéfice clinique (CBR) défini comme la proportion de patients ayant présenté une RC, une RP ou une maladie stable pendant 6 mois ou plus.
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Du premier jour du cycle 1 (chaque cycle dure de 21 à 28 jours) jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date de décès, quelle que soit la cause, selon la première survenue, évalué jusqu'à 60 mois
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Biomarqueurs de résistance aux ADC
Délai: Du premier jour du cycle 1 (chaque cycle dure 21 à 28 jours) jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès, quelle que soit la cause, selon la première éventualité, évalué jusqu'à 60 mois
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Durée de la réponse (DOR) définie comme le temps entre l'initiation du traitement et la progression de la maladie ou le décès pour les patients qui atteignent une RC ou une RP.
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Du premier jour du cycle 1 (chaque cycle dure 21 à 28 jours) jusqu'à la date de la première progression documentée ou la date du décès, quelle que soit la cause, selon la première éventualité, évalué jusqu'à 60 mois
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Biomarqueurs de l'issue des ADC
Délai: Du premier jour du cycle 1 (chaque cycle dure de 21 à 28 jours) jusqu'à la date du décès, quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 60 mois
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Survie globale (OS) définie comme le temps entre l'inclusion et le décès quelle qu'en soit la cause.
Les patients toujours vivants au moment du point de coupure (y compris les perdus de vue) seront censurés à la dernière date connue où ils étaient vivants.
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Du premier jour du cycle 1 (chaque cycle dure de 21 à 28 jours) jusqu'à la date du décès, quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 60 mois
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Expression de la cible ADC mesurée sur les CTC et dans le tissu tumoral
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 3 ans
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Concordance entre l'expression de la cible ADC (HER2, TROP-2, Nectin-4) sur la biopsie tumorale pré- et post-traitement (IHC) et l'expression antigénique sur les cellules tumorales circulantes (CTCs).
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Jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 3 ans
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Résultats rapportés par les patients (PRO)
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 3 ans
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La qualité de vie globale sera évaluée à l'aide des questionnaires EORTC-QLQ-C30 et EQ-5D-5L au départ (Baseline), après 3 mois de traitement, et à l'arrêt du traitement (pour progression ou toute autre raison)
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Jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 3 ans
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Résultats rapportés par les patients (PROs)
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 3 ans
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La fatigue sera évaluée à l'aide du QLQ-FA12 au départ, après 3 mois de traitement, à l'arrêt du traitement (pour progression ou toute autre raison).
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Jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 3 ans
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Résultats rapportés par les patients (PRO)
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 3 ans
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L'anxiété et la dépression seront évaluées à l'aide du questionnaire HADS au départ, après 3 mois de traitement, à l'arrêt du traitement (pour progression ou toute autre raison)
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Jusqu'à la fin de l'étude, en moyenne 3 ans
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Coût du traitement
Délai: Jusqu’à la fin de l’étude, en moyenne 3 ans
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Nombre de ressources consommées en termes de traitement, d'hospitalisation (pour l'administration du médicament et la toxicité), d'examens biologiques et radiologiques pendant le traitement par ADC, afin de calculer le coût de gestion correspondant.
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Jusqu’à la fin de l’étude, en moyenne 3 ans
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Toxicités spécifiques liées aux ADC
Délai: Jusqu'à l'achèvement de l'étude, en moyenne 3 ans
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Sécurité mesurée par la fréquence et la sévérité de la toxicité clé des ADC (maladie pulmonaire interstitielle, toxicité cutanée, toxicité oculaire, neuropathie périphérique) mesurée par NCI-CTCAE v 5.0.
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Jusqu'à l'achèvement de l'étude, en moyenne 3 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Barbara Pistilli, MD, PhD, Gustave Roussy Cancer Center
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Autres numéros d'identification d'étude
- UC-TRA-2507
- ID RCB 2025-A01462-47 (Autre identifiant: ANSM)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
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