新規診断FLT3-ITD+ AMLにおけるギルテリチニブとVA併用療法、その後強化化学療法 (GANCE)
FLT3-ITD変異を有する新規診断中等リスク適応AML患者における、ギルテリチニブ＋VA療法による深部分子学的寛解後の高用量シタラビンによる地固め療法に関する、単施設前向き単群第II相臨床試験
この臨床試験は、分子MRDガイド化学療法がFLT3-ITD変異AMLを効果的に治療し、同種造血幹細胞移植を置き換える可能性があるかどうかを評価することを目的としています。 主に以下の点を明らかにすることを目指します：
- Gilteritinib、Venetoclax、およびAzacitidineによる初期導入療法後の完全寛解率は？
- この導入療法の2サイクル後の高用量シタラビン併用療法の生存率と安全性は？ 単群試験として、結果は標準治療（移植を含む）の過去データと比較され、新戦略が同等またはより効果的かどうかを評価します。
参加者は以下を行います：
- FLT3-ITD分子深部寛解を達成した場合、導入療法の2サイクル後に高用量シタラビン併用療法を3サイクル受けます。
- 併用療法後もFLT3-ITDが検出可能な場合、Gilteritinib維持療法を開始し、再度深部分子寛解が達成されるまで継続します。
調査の概要
状態
詳細な説明
この単一施設第II相試験は、新たに診断された中リスク急性骨髄性白血病（AML）でFLT3-ITD変異を有するフィットな患者に対する、移植を回避する新規戦略を評価します。中心仮説は、"DeepScan"（Levisら、Blood 2022）と呼ばれる高感度アッセイで測定される深い分子学的寛解を達成することが、同種造血幹細胞移植（allo-HSCT）なしで長期生存を達成できる可能性のある患者のサブセットを特定できるというものです。
治療戦略は、連続的な3段階アプローチで構成されます：
導入療法：初期治療では、FLT3阻害剤ギルテリチニブをベネトクラックスとアザシチジン（GVAレジメン）と組み合わせます。この相乗的アプローチは、FLT3とBCL-2経路の同時阻害を通じて白血病を標的とし、高い完全寛解率と深い分子学的クリアランスの達成を目指します。
地固め療法：導入療法後に"DeepScan"最小残存病変（MRD）アッセイで評価される深いFLT3-ITD陰性を達成した患者は、高用量シタラビン（2g/m²を1日2回、3日間）による地固め療法を3サイクル、ギルテリチニブと同時に実施します。
維持療法：深いFLT3-ITD陰性を維持する患者は、ギルテリチニブ単剤療法を1日120mgで3ヶ月間受けます。検出可能な変異がある患者は研究から除外されます。
この試験の重要な革新点は、Levis教授のチームと共同開発された次世代シーケンシングベースのアッセイ"DeepScan"の導入です。この方法は、従来のMRDモニタリング技術を超える10⁻⁶までの感度でFLT3-ITD変異を検出します。これは深い分子学的寛解の状態を正確に定義し、患者を移植なしの経路に向かわせる主要なバイオマーカーとして機能するように設計されています。
この研究は、allo-HSCTが頻繁に推奨される現在の標準治療に挑戦します。この標的治療と化学療法を含むレジメンによって誘導・維持される深い分子学的反応が持続的な生存につながるかどうかを前向きに評価することで、FLT3-ITD変異AMLの治療におけるパラダイムシフトのエビデンスを提供し、選択された患者に移植なしの代替手段を提供する可能性を目指します。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Jie Sun
- 電話番号：+8613867439726
- メール：jsun1492@zju.edu.cn
研究場所
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Zhejiang
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Hangzhou、Zhejiang、中国、310000
- 募集
- The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine
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コンタクト：
- Jie Sun, MD,PH.D
- 電話番号：+8613867439726
- メール：jsun1492@zju.edu.cn
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
健康ボランティアの受け入れ
説明
対象基準：
- 各被験者（またはその法定代理人）は、特定の研究手順または検査の前にインフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名し、研究の目的と手順を理解し、参加を希望していることを示さなければならない。
- 年齢 ≥ 18歳または法定成人年齢（いずれか大きい方）かつ ≤ 60歳（スクリーニング時）；
- European LeukemiaNet（ELN）2022診断基準に基づくFLT3-ITD変異を有する新規診断急性骨髄性白血病（VAF要件なし）、ELN 2022で定義された低リスクまたは高リスクの遺伝的特徴がないこと。
- ECOG performance status ≤ 2。生化学的指標は、無作為化前21日以内およびベースライン時に以下の範囲内でなければならない：ALTおよびAST ≤ 3×正常上限（ULN）；総ビリルビン ≤ 3× ULN；血清クレアチニン ≤ 2× ULNまたはCrCl ≥ 40 mL/分。 心エコー図で測定されたLVEFは正常範囲内（LVEF > 50%）。
除外基準：
- 急性前骨髄球性白血病（APL）、BCR-ABL陽性急性骨髄性白血病、または過去の化学療法または放射線療法に起因する二次性AMLと診断されている。
- 他の悪性腫瘍の既往歴。ただし、適切に治療された非悪性黒色腫、治癒した上皮内腫瘍、または治療され少なくとも2年間疾患の証拠がない他の固形腫瘍を除く。
- 以下の基準に基づき、強力な化学療法に不適格と判断される：スクリーニング時のECOG performance status ≥ 2；重篤な心疾患（例：治療を要するうっ血性心不全、駆出率 ≤ 50%、または慢性安定狭心症）；重篤な肺疾患（例：DLCO ≤ 65%またはFEV1 ≤ 65%）；クレアチニンクリアランス < 45 ml/分（Cockcroft-Gault式で計算）、総ビリルビン > 1.5×正常上限（ULN）の肝疾患；主治医が強力な化学療法と両立しないと判断するその他の併存疾患。
- 制御不能な真菌、細菌、またはウイルス感染症。
- 臨床的に活動性の関連する肝疾患（例：活動性B型肝炎またはC型肝炎）が既知；HIV感染の既知の既往歴（被験者は無作為化前にHIV検査を受けるべき）。
- ギルテリチニブ錠のいずれかの添加物に対するアレルギーの既往歴。
- 妊娠中または授乳中の女性。
- 研究者がこの研究に不適切と判断するその他の状態。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：GVA + HDAC 併用療法 + ギルテルチニブ維持療法
これは単群試験であり、3つのフェーズで構成されています： フェーズI. 導入療法：ギルテリチニブ＋ベネトクラックス＋アザシチジン（GVAレジメン）を2サイクル実施。フェーズII. 強化療法：ギルテリチニブ＋高用量シタラビン（HDAC）を3サイクル実施。フェーズIII. 維持療法：ギルテリチニブ単剤療法を最大3ヶ月間実施。 |
第I相。導入療法（2サイクル）：ギルテリチニブに加え、80 mg、経口投与（po）、1日1回（qd）、サイクル1の第1日目から導入終了まで連日投与。ベネトクラックス＋アザシチジン（VAレジメン）：アザシチジン：75 mg/m²、静脈内（iv）または皮下（sc）投与、各28日サイクルの第1～7日目に1日1回。ベネトクラックス：サイクル1：用量漸増：第1日目に100 mg po、第2日目に200 mg po、その後第3日目から第28日目まで400 mg poを1日1回。以降のサイクル：各28日サイクルの第1～28日目に400 mg poを1日1回。 第II相。強化療法（3サイクル）：高用量シタラビン（HiDAC）：3.0 g/m²、静脈内（iv）投与、3時間かけて、第1、3、5日目に12時間毎（q12h）（サイクルあたり合計6回投与）；ギルテリチニブ：用量を120 mgに増量、経口投与（po）、1日1回（qd）、第8日目から第21日目まで投与。各サイクルの間隔は30日。 第III相。維持療法：ギルテリチニブ：120 mg、経口投与（po）、1日1回（qd）、最長3ヶ月間連日投与。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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2回の導入療法後の複合完全寛解（CRc）率
時間枠：GVA導入療法の第2サイクルの28日目（各サイクルは通常28日間で、2週間の間隔があります）。
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CRcは、2022年ELN基準に基づき、CRまたはCRiを達成した参加者の割合として定義されます。 CR：骨髄芽球＜5％、ANC≧1.0×10⁹/L、血小板≧100×10⁹/L、髄外病変なし、輸血非依存状態。 CRi：骨髄芽球＜5％、髄外病変なし、CRの基準を満たすのに不十分な血液学的回復。 |
GVA導入療法の第2サイクルの28日目（各サイクルは通常28日間で、2週間の間隔があります）。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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MRD陰性率
時間枠：CRc評価時（サイクル2の28日目）
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CRcを達成した参加者のうち、その後測定可能残存病変（MRD）陰性（マルチパラメータフローサイトメトリーにより< 0.1%と定義）を達成した参加者の割合。
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CRc評価時（サイクル2の28日目）
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深部分子陰性率（FLT3-ITDについて）
時間枠：CRc評価の時点（サイクル2の28日目）
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CRcを達成した患者に対する、DeepScan分子アッセイにより深部分子陰性（< 0.0001% (10^-6)と定義）を達成した参加者の割合
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CRc評価の時点（サイクル2の28日目）
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全生存期間（OS）
時間枠：フォローアップ 24ヶ月
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登録からいずれかの原因による死亡までの期間（生存者は最終追跡調査時点で打ち切り）
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フォローアップ 24ヶ月
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無白血病生存（LFS）
時間枠：24か月後の経過観察。
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最初の完全寛解から再発または死亡までの時間（いずれか早い方）
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24か月後の経過観察。
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分子学的無増悪生存期間（mLFS）
時間枠：追跡調査 24ヶ月
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初回深部分子陰性（FLT3-ITD < 0.0001%）から分子学的再発（0.0001%閾値を超える）またはあらゆる原因による死亡までの時間
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追跡調査 24ヶ月
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累積再発率 (CIR)
時間枠：24か月後の追跡調査
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競合リスクとしての再発なしの死亡を考慮した、形態学的再発の累積確率。
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24か月後の追跡調査
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分子学的再発の累積発生率（mCIR）
時間枠：フォローアップ 24か月
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深い分子陰性を達成した参加者における、FLT3-ITDが0.0001%閾値以上で再出現することを定義する分子再発の累積確率（分子再発を伴わない死亡を競合リスクとして考慮）
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フォローアップ 24か月
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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