Gilteritinib plus VA následovaný konsolidační chemoterapií u nově diagnostikované FLT3-ITD+ AML (GANCE)
Jednocentrická, prospektivní, jednoramenná klinická studie fáze II konsolidace vysokodávkovaným cytarabinem po dosažení hluboké molekulární remise vyvolané kombinací gilteritinibu s VA režimem u nově diagnostikovaných pacientů s intermediárním rizikem a dobrou kondicí s AML s mutací FLT3-ITD
Tato klinická studie si klade za cíl vyhodnotit, zda chemoterapie řízená molekulární MRD může účinně léčit AML s mutací FLT3-ITD a potenciálně nahradit alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Primárně se snaží odpovědět na:
- Jaká je míra kompletní remise po počáteční indukci s Gilteritinibem, Venetoklaxem a Azacitidinem?
- Jaké jsou míry přežití a bezpečnost následné konsolidace vysokými dávkami cytarabinu po dvou cyklech této indukční terapie? Jakožto jednoramenná studie budou výsledky srovnávány s historickými údaji ze standardních léčeb (včetně transplantace), aby se posoudilo, zda je nová strategie stejně nebo více účinná.
Účastníci:
- Podstoupí tři cykly konsolidace vysokými dávkami cytarabinu po dvou cyklech indukční terapie, za předpokladu dosažení hluboké molekulární remise FLT3-ITD.
- Zahájí udržovací terapii Gilteritinibem po konsolidaci, pokud je FLT3-ITD stále detekovatelný, a pokračují až do znovunastolení hluboké molekulární remise.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Tato jednocentrová studie fáze II hodnotí novou, transplantaci šetřící strategii pro vhodné pacienty s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukemií (AML) středního rizika s mutacemi FLT3-ITD. Hlavní hypotézou je, že dosažení hluboké molekulární remise – měřené vysoce citlivým testem nazvaným „DeepScan“ (Levis et al., Blood 2022) – může identifikovat podskupinu pacientů, kteří mohou dosáhnout dlouhodobého přežití bez alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT).
Terapeutická strategie sestává z postupného třífázového přístupu:
Indukce: Počáteční terapie kombinuje inhibitor FLT3 gilteritinib s venetoklaxem a azacitidinem (režim GVA). Tento synergický přístup cílí na leukemii prostřednictvím současné inhibice drah FLT3 a BCL-2, s cílem dosáhnout vysoké míry kompletní remise a hlubokého molekulárního vymizení.
Konsolidace: Pacienti, kteří dosáhnou hluboké negativity FLT3-ITD, jak je hodnoceno testem minimální reziduální nemoci (MRD) „DeepScan“ po indukční terapii, přistoupí ke konsolidaci s vysokými dávkami cytarabinu (2 g/m² dvakrát denně po dobu 3 dnů) po tři cykly, současně s gilteritinibem.
Udržovací léčba: Pacienti udržující hlubokou negativitu FLT3-ITD budou dostávat monoterapii gilteritinibem v dávce 120 mg denně po dobu 3 měsíců. Ti s detekovatelnými mutacemi budou ze studie vyřazeni.
Klíčovou inovací této studie je implementace „DeepScan“, testu založeného na sekvenování nové generace, vyvinutého ve spolupráci s týmem profesora Levise. Tato metoda detekuje mutace FLT3-ITD s citlivostí až 10⁻⁶, což překonává konvenční techniky monitorování MRD. Je navržena tak, aby přesně definovala stav hluboké molekulární remise, který slouží jako primární biomarker pro nasměrování pacientů k cestě bez transplantace.
Tato studie zpochybňuje současný standard péče, ve kterém je allo-HSCT často doporučována. Prospektivním hodnocením, zda hluboké molekulární odpovědi – vyvolané a udržované tímto cíleným a chemoterapii zahrnujícím režimem – mohou vést k trvalému přežití, si studie klade za cíl poskytnout důkazy pro změnu paradigmatu v léčbě AML s mutací FLT3-ITD, potenciálně nabízející alternativu bez transplantace pro vybrané pacienty.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Jie Sun
- Telefonní číslo: +8613867439726
- E-mail: jsun1492@zju.edu.cn
Studijní místa
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, Čína, 310000
- Nábor
- The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine
-
Kontakt:
- Jie Sun, MD,PH.D
- Telefonní číslo: +8613867439726
- E-mail: jsun1492@zju.edu.cn
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Každý subjekt (nebo jeho zákonný zástupce) musí před jakýmikoli specifickými studijními postupy nebo testy podepsat informovaný souhlas (ICF), což znamená, že rozumí účelu a postupům studie a je ochoten se zúčastnit.
- Věk ≥ 18 let nebo dosažení zákonné minimální dospělé věkové hranice (podle toho, která hodnota je vyšší) a ≤ 60 let (při screeningu);
- Nově diagnostikovaná akutní myeloidní leukémie s mutací FLT3-ITD podle diagnostických kritérií European LeukemiaNet (ELN) 2022 (bez požadavku na VAF), bez nízkorizikových nebo vysokorizikových genetických znaků definovaných dle ELN 2022.
- ECOG výkonnostní stav ≤ 2. Biochemické ukazatele musí být v následujících mezích do 21 dnů před randomizací a při výchozím vyšetření: ALT a AST ≤ 3× horní hranice normy (ULN); celkový bilirubin ≤ 3× ULN; sérový kreatinin ≤ 2× ULN nebo CrCl ≥ 40 ml/min. LVEF stanovená echokardiografií je v normálním rozmezí (LVEF > 50 %).
Kritéria pro vyloučení:
- Diagnostikována akutní promyelocytární leukémie (APL), BCR-ABL pozitivní akutní myeloidní leukémie nebo AML sekundární po předchozí chemoterapii nebo radioterapii.
- Anamnéza jiných malignit, s výjimkou adekvátně léčeného nemaligního kožního melanomu, vyléčených in situ nádorů nebo jiných solidních nádorů, které byly léčeny a bez známek onemocnění po dobu nejméně 2 let.
- Hodnoceno jako nevhodné pro intenzivní chemoterapii na základě následujících kritérií: ECOG výkonnostní stav ≥ 2 při screeningu; závažná srdeční onemocnění (např. městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu, ejekční frakce ≤ 50 % nebo chronická stabilní angina pectoris); závažná plicní onemocnění (např. DLCO ≤ 65 % nebo FEV1 ≤ 65 %); clearance kreatininu < 45 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice), jaterní onemocnění s celkovým bilirubinem > 1,5násobek horní hranice normy (ULN); jakékoli další komorbidity považované ošetřujícím lékařem za neslučitelné s intenzivní chemoterapií.
- Nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce.
- Známé aktivní klinicky relevantní jaterní onemocnění (např. aktivní hepatitida B nebo C); známá anamnéza infekce HIV (účastníci by měli podstoupit testování na HIV před randomizací).
- Anamnéza alergie na jakékoli pomocné látky v tabletách gilteritinibu.
- Těhotné nebo kojící ženy.
- Další stavy považované vyšetřovatelem za nevhodné pro tuto studii.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: GVA + HDAC konsolidace + Gilteritinib udržovací léčba
Tato jednoramenná studie obsahuje tři fáze: Fáze I. Indukční terapie: Gilteritinib + Venetoclax + Azacitidin (režim GVA) po dobu 2 cyklů Fáze II. Konsolidační terapie: Gilteritinib + vysokodávkovaný cytarabin (HDAC) po dobu 3 cyklů Fáze III. Udržovací terapie: Monoterapie gilteritinibem až po dobu 3 měsíců |
Fáze I. Indukční léčba (2 cykly): Gilteritinib plus 80 mg, perorálně (po), jednou denně (qd), kontinuálně od 1. dne cyklu 1 do konce indukce.Venetoklax + Azacitidin (režim VA): Azacitidin: 75 mg/m², intravenózně (iv) nebo subkutánně (sc), jednou denně ve dnech 1–7 každého 28denního cyklu.Venetoklax: Cyklus 1: Zvyšování dávky: 100 mg po 1. den, 200 mg po 2. den, poté 400 mg po jednou denně od 3. dne do 28. dne.Následující cykly: 400 mg po jednou denně ve dnech 1–28 každého 28denního cyklu. Fáze II. Konsolidační léčba (3 cykly): Vysoká dávka cytarabinu (HiDAC): 3,0 g/m², intravenózně (iv), po dobu 3 hodin, každých 12 hodin (q12h) ve dnech 1, 3 a 5 (celkem 6 dávek na cyklus); Gilteritinib: Dávka zvýšena na 120 mg, perorálně (po), jednou denně (qd), od 8. dne do 21. dne. Interval každého cyklu je 30 dní. Fáze III. Udržovací léčba: Gilteritinib: 120 mg, perorálně (po), jednou denně (qd), kontinuálně až 3 měsíce. |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra kompletní remise (CRc) po 2 indukčních cyklech
Časové okno: 28. den 2. cyklu indukční terapie GVA (každý cyklus obvykle trvá 28 dní s 2týdenními intervaly).
|
CRc je definováno jako podíl účastníků, kteří dosáhli CR nebo CRi podle kritérií ELN z roku 2022. CR: Dřeňové blastické buňky <5%, ANC ≥1,0 x 10⁹/l, trombocyty ≥100 x 10⁹/l, žádné extramedulární onemocnění a nezávislost na transfuzích. CRi: Dřeňové blastické buňky <5%, žádné extramedulární onemocnění a nedostatečná hematologická regenerace pro splnění kritérií CR. |
28. den 2. cyklu indukční terapie GVA (každý cyklus obvykle trvá 28 dní s 2týdenními intervaly).
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra negativity MRD
Časové okno: V době hodnocení CRc (28. den cyklu 2).
|
Podíl účastníků, kteří dosáhnou CRc a následně dosáhnou negativity měřitelné reziduální choroby (MRD), definované jako < 0,1% pomocí multiparametrické průtokové cytometrie.
|
V době hodnocení CRc (28. den cyklu 2).
|
|
Míra hluboké molekulární negativity (pro FLT3-ITD)
Časové okno: V časovém bodě pro hodnocení CRc (28. den cyklu 2)
|
Podíl účastníků, kteří dosáhnou hluboké molekulární negativity, definované jako < 0,0001 % (10^-6) pomocí molekulární analýzy DeepScan, na pacienty, kteří dosáhli CRc
|
V časovém bodě pro hodnocení CRc (28. den cyklu 2)
|
|
Celkové přežití (OS)
Časové okno: sledování po 24 měsících
|
Čas od zařazení do studie do úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastalo dříve (u přeživších cenzorováno při posledním sledování)
|
sledování po 24 měsících
|
|
Leukemia-Free Survival (LFS)
Časové okno: následná kontrola po 24 měsících.
|
Čas od dosažení prvního úplného remisního stavu do relapsu nebo úmrtí, podle toho, co nastalo dříve
|
následná kontrola po 24 měsících.
|
|
Molekulární volné přežití (mLFS)
Časové okno: sledování po 24 měsících
|
Čas od prvního hlubokého molekulárního negativního výsledku (FLT3-ITD < 0,0001%) do molekulárního relapsu (nad prahem 0,0001%) nebo úmrtí z jakékoli příčiny
|
sledování po 24 měsících
|
|
Kumulativní incidence relapsu (CIR)
Časové okno: sledování 24 měsíců
|
Kumulativní pravděpodobnost morfologického relapsu, s uvážením úmrtí bez relapsu jako konkurenčního rizika.
|
sledování 24 měsíců
|
|
Kumulativní incidence molekulární recidivy (mCIR)
Časové okno: sledování po 24 měsících
|
Kumulativní pravděpodobnost molekulárního relapsu, definovaného jako znovuobjevení FLT3-ITD na nebo nad prahem 0,0001 %, u účastníků, kteří dosáhli hluboké molekulární negativity, s ohledem na úmrtí bez molekulárního relapsu jako konkurenční riziko.
|
sledování po 24 měsících
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- IIT20250133C
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Akutní myeloidní leukémie
-
Ege UniversityDokončeno
-
Sunshine Lake Pharma Co., Ltd.Nábor
-
Michael BurkeChildren's Hospitals and Clinics of MinnesotaUkončeno
-
First Affiliated Hospital of Harbin Medical UniversityNeznámýLeukémie, chronický myeloidČína
-
Ministry of Health, MalaysiaNeznámý
-
Samsung Medical CenterNeznámý
-
Novartis PharmaceuticalsNábor
-
Novartis PharmaceuticalsDokončenoLeukémie, chronický myeloidSpojené státy
-
University of Michigan Rogel Cancer CenterStaženoLeukémie, chronický myeloidSpojené státy
-
Astellas Pharma Global Development, Inc.DokončenoLeukémie, akutní myeloid (AML)Japonsko, Spojené státy, Belgie, Kanada, Francie, Německo, Izrael, Itálie, Polsko, Španělsko, Tchaj-wan, Spojené království, Jižní Korea, Turecko (Türkiye)