Gilteritinib plus VA suivi d'une chimiothérapie de consolidation dans les LAM FLT3-ITD+ nouvellement diagnostiquées (GANCE)
Étude clinique de phase II, prospective, monocentrique, à bras unique, de consolidation par cytarabine à haute dose après rémission moléculaire profonde induite par le régime Gilteritinib plus VA chez des patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée à risque intermédiaire, en bonne condition physique et porteurs de la mutation FLT3-ITD
Cet essai clinique vise à évaluer si la chimiothérapie guidée par la maladie résiduelle moléculaire peut traiter efficacement la LMA avec mutation FLT3-ITD et potentiellement remplacer la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogénique. Il cherche principalement à répondre à :
- Quel est le taux de rémission complète après l'induction initiale avec le Gilteritinib, le Venetoclax et l'Azacitidine ?
- Quels sont les taux de survie et la sécurité de la consolidation par cytarabine à haute dose après deux cycles de ce traitement d'induction ? En tant qu'étude à bras unique, les résultats seront comparés aux données historiques des traitements standards (y compris la greffe) pour évaluer si la nouvelle stratégie est aussi ou plus efficace.
Les participants :
- Subiront trois cycles de consolidation par cytarabine à haute dose après deux cycles de traitement d'induction, sous réserve d'atteindre une rémission moléculaire profonde de FLT3-ITD.
- Débuteront un traitement d'entretien par Gilteritinib après la consolidation si FLT3-ITD reste détectable, en continuant jusqu'à ce qu'une rémission moléculaire profonde soit à nouveau atteinte.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Cet essai de phase II monocentrique évalue une nouvelle stratégie épargnant la greffe pour les patients en bon état général atteints d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée à risque intermédiaire présentant des mutations FLT3-ITD. L'hypothèse centrale est que l'obtention d'une rémission moléculaire profonde – mesurée par un test hautement sensible appelé « DeepScan » (Levis et al., Blood 2022) – peut identifier un sous-groupe de patients susceptibles d'atteindre une survie à long terme sans greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-GCSH).
La stratégie thérapeutique consiste en une approche séquentielle en trois phases :
Induction : Le traitement initial associe l'inhibiteur de FLT3 gilteritinib avec le vénétoclax et l'azacitidine (le régime GVA). Cette approche synergique cible la leucémie par l'inhibition simultanée des voies FLT3 et BCL-2, visant à obtenir des taux élevés de rémission complète et d'élimination moléculaire profonde.
Consolidation : Les patients qui atteignent une négativité profonde de FLT3-ITD, évaluée par le test de maladie résiduelle minimale (MRD) « DeepScan » après le traitement d'induction, passeront à la consolidation par cytarabine à haute dose (2 g/m² deux fois par jour pendant 3 jours) pendant trois cycles, simultanément avec le gilteritinib.
Entretien : Les patients maintenant une négativité profonde de FLT3-ITD recevront une monothérapie par gilteritinib à 120 mg par jour pendant 3 mois. Ceux présentant des mutations détectables seront retirés de l'étude.
Une innovation clé de cet essai est la mise en œuvre de « DeepScan », un test basé sur le séquençage de nouvelle génération co-développé avec l'équipe du Professeur Levis. Cette méthode détecte les mutations FLT3-ITD avec une sensibilité allant jusqu'à 10⁻⁶, surpassant les techniques conventionnelles de surveillance MRD. Elle est conçue pour définir précisément un état de rémission moléculaire profonde, qui sert de biomarqueur principal pour orienter les patients vers une voie sans greffe.
Cette étude remet en question la norme de soins actuelle, dans laquelle l'allo-GCSH est fréquemment recommandée. En évaluant prospectivement si des réponses moléculaires profondes – induites et maintenues grâce à ce régime ciblé incluant une chimiothérapie – peuvent conduire à une survie durable, l'essai vise à fournir des preuves pour un changement de paradigme dans le traitement de la LAM avec mutation FLT3-ITD, offrant potentiellement une alternative sans greffe pour des patients sélectionnés.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Jie Sun
- Numéro de téléphone: +8613867439726
- E-mail: jsun1492@zju.edu.cn
Lieux d'étude
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Zhejiang
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Hangzhou, Zhejiang, Chine, 310000
- Recrutement
- The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine
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Contact:
- Jie Sun, MD,PH.D
- Numéro de téléphone: +8613867439726
- E-mail: jsun1492@zju.edu.cn
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Chaque sujet (ou son représentant légal) doit signer un formulaire de consentement éclairé (FCI) avant toute procédure ou test spécifique de l'étude, indiquant qu'il/elle comprend l'objectif et les procédures de l'étude et est disposé(e) à participer.
- Âge ≥ 18 ans ou atteindre l'âge adulte légal minimal (le plus élevé des deux) et ≤ 60 ans (au dépistage) ;
- Leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée avec mutation FLT3-ITD selon les critères diagnostiques de l'European LeukemiaNet (ELN) 2022 (pas d'exigence de VAF), sans caractéristiques génétiques à faible risque ou à haut risque telles que définies par ELN 2022.
- État fonctionnel ECOG ≤ 2. Les indicateurs biochimiques doivent être dans les limites suivantes dans les 21 jours avant la randomisation et à l'inclusion : ALT et AST ≤ 3× limite supérieure de la normale (LSN) ; bilirubine totale ≤ 3× LSN ; créatinine sérique ≤ 2× LSN ou Clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min. La FEVG déterminée par échocardiographie est dans les limites normales (FEVG > 50 %).
Critères d'exclusion :
- Diagnostic de leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), de leucémie myéloïde aiguë BCR-ABL positive, ou d'AML secondaire à une chimiothérapie ou radiothérapie antérieure.
- Antécédents d'autres tumeurs malignes, à l'exception d'un mélanome cutané non malin traité de manière adéquate, de tumeurs in situ guéries, ou d'autres tumeurs solides qui ont été traitées et n'ont montré aucun signe de maladie pendant au moins 2 ans.
- Évalué comme inapte à une chimiothérapie intensive sur la base des critères suivants : état fonctionnel ECOG ≥ 2 au dépistage ; maladies cardiaques graves (par exemple, insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement, fraction d'éjection ≤ 50 %, ou angine de poitrine stable chronique) ; maladies pulmonaires graves (par exemple, DLCO ≤ 65 % ou VEMS ≤ 65 %) ; clairance de la créatinine < 45 ml/min (calculée par l'équation de Cockcroft-Gault), maladie hépatique avec bilirubine totale > 1,5 fois la limite supérieure normale (LSN) ; toute autre comorbidité jugée incompatible avec une chimiothérapie intensive par le médecin traitant.
- Infections fongiques, bactériennes ou virales non contrôlées.
- Maladie hépatique cliniquement active connue (par exemple, hépatite B ou C active) ; antécédents connus d'infection par le VIH (les participants doivent subir un test de dépistage du VIH avant la randomisation).
- Antécédents d'allergie à l'un des excipients des comprimés de gilteritinib.
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Autres conditions jugées inappropriées pour cette étude par l'investigateur.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Consolidation GVA + HDAC + Maintenance par Gilteritinib
Il s'agit d'une étude à bras unique comprenant trois phases : Phase I. Thérapie d'induction : Gilteritinib + Venetoclax + Azacitidine (régime GVA) pendant 2 cycles Phase II. Thérapie de consolidation : Gilteritinib + Cytarabine à haute dose (HDAC) pendant 3 cycles Phase III. Thérapie de maintien : Monothérapie au Gilteritinib pendant jusqu'à 3 mois |
Phase I. Thérapie d'induction (2 cycles) : Gilteritinib plus 80 mg, par voie orale (po), une fois par jour (qd), en continu à partir du Jour 1 du Cycle 1 jusqu'à la fin de l'induction. Vénétoclax + Azacitidine (Régime VA) : Azacitidine : 75 mg/m², par voie intraveineuse (iv) ou sous-cutanée (sc), une fois par jour les Jours 1-7 de chaque cycle de 28 jours. Vénétoclax : Cycle 1 : Augmentation progressive de la dose : 100 mg po le Jour 1, 200 mg po le Jour 2, puis 400 mg po une fois par jour du Jour 3 au Jour 28. Cycles suivants : 400 mg po une fois par jour les Jours 1-28 de chaque cycle de 28 jours. Phase II. Thérapie de consolidation (3 cycles) : Cytarabine à haute dose (HiDAC) : 3,0 g/m², par voie intraveineuse (iv), sur 3 heures, toutes les 12 heures (q12h) les Jours 1, 3 et 5 (total de 6 doses par cycle) ; Gilteritinib : Dose augmentée à 120 mg, par voie orale (po), une fois par jour (qd), du jour 8 au jour 21. L'intervalle de chaque cycle est de 30 jours. Phase III. Thérapie de maintenance : Gilteritinib : 120 mg, par voie orale (po), une fois par jour (qd), en continu jusqu'à 3 mois. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de rémission complète composite (CRc) après 2 cycles d'induction
Délai: Au jour 28 du cycle 2 de la thérapie d'induction GVA (chaque cycle dure généralement 28 jours avec des intervalles de 2 semaines).
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Le CRc est défini comme la proportion de participants atteignant une RC ou une RCi selon les critères ELN 2022. RC : Moelle osseuse avec blastes <5%, ANC ≥1,0 x 10⁹/L, plaquettes ≥100 x 10⁹/L, absence de maladie extramédullaire et indépendance transfusionnelle. RCi : Moelle osseuse avec blastes <5%, absence de maladie extramédullaire et récupération hématologique insuffisante pour répondre aux critères de RC. |
Au jour 28 du cycle 2 de la thérapie d'induction GVA (chaque cycle dure généralement 28 jours avec des intervalles de 2 semaines).
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de négativité de la maladie résiduelle minimale
Délai: Au moment de l’évaluation de la CRc (au jour 28 du cycle 2).
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La proportion de participants qui atteignent une CRc et atteignent ensuite la négativité de la maladie résiduelle mesurable (DRM), définie comme < 0,1 % par cytométrie en flux multiparamétrique.
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Au moment de l’évaluation de la CRc (au jour 28 du cycle 2).
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Taux de négativité moléculaire profonde (pour FLT3-ITD)
Délai: Au moment de l'évaluation de la CRc (au jour 28 du cycle 2)
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La proportion de participants qui atteignent une négativité moléculaire profonde, définie comme < 0,0001% (10^-6) via le test moléculaire DeepScan, par rapport aux patients qui ont atteint une RCc
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Au moment de l'évaluation de la CRc (au jour 28 du cycle 2)
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Survie globale (SG)
Délai: suivi 24 mois
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Temps entre l'inclusion et le décès quelle qu'en soit la cause, le premier événement survenant étant retenu (censuré au dernier suivi pour les survivants)
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suivi 24 mois
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Survie sans leucémie (LFS)
Délai: suivi 24 mois.
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Temps entre la première rémission complète composite et la rechute ou le décès, selon la première éventualité survenue
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suivi 24 mois.
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Survie moléculaire sans maladie (mLFS)
Délai: suivi 24 mois
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Le temps écoulé entre la première négativité moléculaire profonde (FLT3-ITD < 0,0001 %) et la rechute moléculaire (au-dessus du seuil de 0,0001 %) ou le décès quelle qu'en soit la cause
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suivi 24 mois
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Incidence Cumulée de Rechute (ICR)
Délai: suivi 24 mois
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La probabilité cumulative de rechute morphologique, en considérant le décès sans rechute comme un risque concurrent.
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suivi 24 mois
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Incidence cumulative de rechute moléculaire (mCIR)
Délai: suivi 24 mois
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La probabilité cumulative de rechute moléculaire, définie comme la réapparition de FLT3-ITD à ou au-dessus du seuil de 0,0001 %, chez les participants ayant atteint une négativité moléculaire profonde, en considérant le décès sans rechute moléculaire comme un risque concurrent.
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suivi 24 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- IIT20250133C
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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