Gilteritinib plus VA, majd konzolidációs kemoterápia újonnan diagnosztizált FLT3-ITD+ AML-ben (GANCE)
Egyetlen központú, prospektív, egykarú, II. fázisú klinikai vizsgálat a magas dózisú citarabinnal történő konszolidációról mély molekuláris remisszió után, amelyet a gilteritinib plusz VA kezelés indukált újonnan diagnosztizált, közepes rizikójú, fitt AML-betegekben FLT3-ITD mutációval
Ez a klinikai vizsgálat azt célozza, hogy értékelje, hogy a molekuláris MRD-vezérelt kemoterápia hatékonyan kezelheti-e a FLT3-ITD mutált AML-t és potenciálisan helyettesítheti-e az allogén hematopoetikus őssejt-transzplantációt. Elsődlegesen a következő kérdésekre keresi a választ:
- Mi a teljes remisszió aránya a kezdeti indukció után Gilteritinib, Venetoclax és Azacitidin kombinációjával?
- Mik a túlélési arányok és a biztonsági profil a következő magas dózisú citarabin konszolidációs kezelésnek két ciklus ilyen indukciós terápia után? Mint egykarú vizsgálat, az eredményeket összehasonlítják a standard kezelések (beleértve a transzplantációt) történelmi adataival annak értékelésére, hogy az új stratégia egyenlően vagy hatékonyabban működik-e.
A résztvevők:
- Három ciklus magas dózisú citarabin konszolidáción esnek át két ciklus indukciós terápia után, feltéve, hogy mély FLT3-ITD molekuláris remissziót érnek el.
- Gilteritinib karbantartó terápiát kezdenek a konszolidáció után, ha a FLT3-ITD továbbra is kimutatható, és folytatják, amíg ismét mély molekuláris remissziót nem érnek el.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Ez az egycentrumos, II. fázisú vizsgálat egy új, transzplantációt kímélő stratégiát értékel ki, amelyet új diagnózisú, közepes kockázatú akut myeloid leukémiás (AML) és FLT3-ITD mutációt hordozó, jó állapotú betegek számára fejlesztettek ki. A központi hipotézis szerint a mély molekuláris remisszió elérése – amelyet a "DeepScan" (Levis és mtsai, Blood 2022) nevű, nagyon érzékeny teszt segítségével mérnek – azonosítani tud egy betegcsoportot, amely hosszú távú túlélést érhet el allogén hematopoetikus őssejt-transzplantáció (allo-HSCT) nélkül.
A terápiás stratégia három fázisból áll:
Indukció: A kezdeti kezelés a FLT3-gátló gilteritinibet venetoklaxszal és azacitidinnel kombinálja (a GVA rezsimmel). Ez a szinergisztikus megközelítés a leukémiát a FLT3 és a BCL-2 útvonalak egyidejű gátlásával célozza meg, és magas arányú teljes remisszió és mély molekuláris clearance elérését tűzi ki célul.
Konszolidáció: Azok a betegek, akik indukciós kezelés után a "DeepScan" minimális reziduális betegség (MRD) teszt segítségével mért, mély FLT3-ITD negativitást érnek el, három ciklus magas dózisú citarabinnal (2 g/m² naponta kétszer, 3 napig) folytatják a konszolidációt, egyidejűleg gilteritinibet kapva.
Karbantartás: A mély FLT3-ITD negativitást fenntartó betegek 120 mg napi dózisú gilteritinib monoterápiát kapnak 3 hónapig. Azok a betegek, aknél kimutatható mutációk vannak, kikerülnek a vizsgálatból.
A vizsgálat egyik kulcsfontosságú újítása a "DeepScan" alkalmazása, amely egy következő generációs szekvenáláson alapuló teszt, és amelyet Levis professzor csapatával közösen fejlesztettek ki. Ez a módszer akár 10⁻⁶ érzékenységgel képes kimutatni a FLT3-ITD mutációkat, felülmúlva a hagyományos MRD monitorozási technikákat. Célja, hogy pontosan meghatározza a mély molekuláris remisszió állapotát, amely elsődleges biomarkerként szolgál a betegek transzplantáció-mentes útvonal felé irányításához.
Ez a tanulmány kihívást jelent a jelenlegi standard ellátással szemben, amelyben gyakran ajánlják az allo-HSCT-t. Azzal, hogy prospektíven értékeli ki, hogy a mély molekuláris válaszok – amelyeket ezzel a célzott és kemoterápiát is tartalmazó rezsimmel indukálnak és tartanak fenn – tartós túléléshez vezethetnek-e, a vizsgálat célja bizonyítékot szolgáltatni a FLT3-ITD-mutált AML kezelésében bekövetkező paradigmaváltásra, potenciálisan transzplantáció-mentes alternatívát kínálva a kiválasztott betegek számára.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Jie Sun
- Telefonszám: +8613867439726
- E-mail: jsun1492@zju.edu.cn
Tanulmányi helyek
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, Kína, 310000
- Toborzás
- The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine
-
Kapcsolatba lépni:
- Jie Sun, MD,PH.D
- Telefonszám: +8613867439726
- E-mail: jsun1492@zju.edu.cn
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevonási kritériumok:
- Minden résztvevőnek (vagy törvényes képviselőjének) alá kell írnia egy tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot (ICF) bármely specifikus vizsgálati eljárás vagy teszt előtt, amely jelzi, hogy megérti a vizsgálat célját és eljárásait, és hajlandó részt venni benne.
- Életkor ≥ 18 év vagy a törvényes minimális felnőttkor elérése (attól függően, hogy melyik nagyobb) és ≤ 60 év (a szűréskor);
- Újonnan diagnosztizált akut myeloid leukémia FLT3-ITD mutációval az Európai Leukémiahálózat (ELN) 2022-es diagnosztikai kritériumai szerint (nincs VAF-követelmény), és nincsenek alacsony vagy magas kockázatú genetikai jellemzők az ELN 2022 szerint meghatározva.
- ECOG teljesítményállapot ≤ 2. A biokémiai mutatóknak a randomizálást megelőző 21 napon belül és az alaplíni értékeknél a következő határokon belül kell lenniük: ALT és AST ≤ 3× normál felső határ (ULN); teljes bilirubin ≤ 3× ULN; szérum kreatinin ≤ 2× ULN vagy CrCl ≥ 40 mL/perc. Az echokardiográfiával meghatározott LVEF a normál tartományon belül van (LVEF > 50%).
Kizárási kritériumok:
- Akut promyelocytás leukémia (APL), BCR-ABL pozitív akut myeloid leukémia vagy korábbi kemoterápia vagy sugárkezelés következtében kialakult AML diagnózisa.
- Egyéb malignitások előzményei, kivéve megfelelően kezelt nem malignus bőrmelanóma, gyógyult in situ tumorok vagy más szilárd tumorok, amelyeket kezeltek és legalább 2 évig nem volt betegség jele.
- Intenzív kemoterápiára alkalmatlannak minősítve a következő kritériumok alapján: ECOG teljesítményállapot ≥ 2 a szűréskor; súlyos szívbetegségek (pl. kezelést igénylő kongeszív szívelégtelenség, ejekciós frakció ≤ 50%, vagy krónikus stabil angina pectoris); súlyos tüdőbetegségek (pl. DLCO ≤ 65% vagy FEV1 ≤ 65%); kreatinin clearance < 45 ml/perc (Cockcroft-Gault egyenlettel számolva), májbetegség teljes bilirubin > 1,5-szerese a normál felső határnak (ULN); bármely egyéb komorbiditás, amelyet a kezelőorvos intenzív kemoterápiával összeegyeztethetetlennek ítél.
- Nem kontrollált gombás, bakteriális vagy vírusos fertőzések.
- Ismert aktív klinikailag releváns májbetegség (pl. aktív hepatitis B vagy C); ismert HIV-fertőzés előzménye (a résztvevőknek HIV tesztet kell végezniük a randomizálás előtt).
- Allergia előzménye a gilteritinib tabletta bármely segédanyagára.
- Terhes vagy szoptató nők.
- Egyéb feltételek, amelyeket a vizsgálatvezető alkalmatlannak ítél erre a vizsgálatra.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: GVA + HDAC Konszolidáció + Gilteritinib Fenntartás
Ez egy egykaros vizsgálat, amely három szakaszból áll: I. szakasz. Indukciós kezelés: Gilteritinib + Venetoclax + Azacitidin (GVA protokoll) 2 ciklusig II. szakasz. Konszolidációs kezelés: Gilteritinib + Magas dózisú citarabin (HDAC) 3 ciklusig III. szakasz. Karbantartó kezelés: Gilteritinib monoterápia legfeljebb 3 hónapig |
I. fázis. Indukciós terápia (2 ciklus): Gilteritinib plusz 80 mg, szájon át (po), naponta egyszer (qd), folyamatosan az 1. ciklus 1. napjától az Indukció végéig. Venetoclax + Azacitidin (VA Rezsim): Azacitidin: 75 mg/m², intravénásan (iv) vagy subcután (sc), naponta egyszer minden 28 napos ciklus 1-7. napján. Venetoclax: 1. ciklus: Adag emelés: 100 mg po az 1. napon, 200 mg po a 2. napon, majd 400 mg po naponta egyszer a 3. naptól a 28. napig. Következő ciklusok: 400 mg po naponta egyszer minden 28 napos ciklus 1-28. napján. II. fázis. Konszolidációs terápia (3 ciklus): Magas dózisú citarabin (HiDAC): 3,0 g/m², intravénásan (iv), 3 óra alatt, 12 óránként (q12h) az 1., 3. és 5. napokon (összesen 6 adag ciklusonként); Gilteritinib: Adag növelése 120 mg-ra, szájon át (po), naponta egyszer (qd), a 8. naptól a 21. napig. Minden ciklus közötti intervallum 30 nap. III. fázis. Karbantartó terápia: Gilteritinib: 120 mg, szájon át (po), naponta egyszer (qd), folyamatosan legfeljebb 3 hónapig. |
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Kompozit teljes remisszió (CRc) arány 2 indukciós ciklus után
Időkeret: A GVA indukciós terápia 2. ciklusának 28. napján (minden ciklus általában 28 napos, 2 hetes intervallumokkal).
|
A CRc a 2022-es ELN-kritériumok alapján CR-t vagy CRi-t elérő résztvevők arányaként van meghatározva. CR: Csontvelő blasztok <5%, ANC ≥1,0 x 10⁹/L, trombociták ≥100 x 10⁹/L, nincs extramedulláris betegség és transzfúziófüggetlenség. CRi: Csontvelő blasztok <5%, nincs extramedulláris betegség, és a hematológiai regeneráció nem elegendő a CR-hez. |
A GVA indukciós terápia 2. ciklusának 28. napján (minden ciklus általában 28 napos, 2 hetes intervallumokkal).
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
MRD-negativitási arány
Időkeret: A CRc értékelés időpontjában (a 2. ciklus 28. napján).
|
Azon résztvevők aránya, akik elérik a CRc-t és ezt követően elérik a Mérhető Maradványbetegség (MRD) negativitást, amelyet többparaméteres áramlási citometriával < 0,1%-ként definiálnak.
|
A CRc értékelés időpontjában (a 2. ciklus 28. napján).
|
|
Mély Molekuláris Negativitási Arány (FLT3-ITD esetén)
Időkeret: A CRc értékelés időpontjában (a 2. ciklus 28. napján)
|
Azon résztvevők aránya, akik mély molekuláris negatív eredményt érnek el, amely a DeepScan molekuláris teszt alapján < 0,0001%-os (10^-6) értéknek felel meg, a CRc-t elért betegekhez viszonyítva
|
A CRc értékelés időpontjában (a 2. ciklus 28. napján)
|
|
Teljes túlélés (OS)
Időkeret: 24 hónapos kontroll
|
A regisztrációtól a bármilyen okból bekövetkezett halálig eltelt idő, attól függetlenül, hogy melyik következett be először (a túlélőknél az utolsó követés időpontjáig cenzúrázva)
|
24 hónapos kontroll
|
|
Leukémia-mentes túlélés (LFS)
Időkeret: követés 24 hónap.
|
Az első teljes remissziótól a relapszusig vagy halálig eltelt idő, attól függetlenül, hogy melyik történt először
|
követés 24 hónap.
|
|
Molekuláris Relapszmentes Túlélés (mLFS)
Időkeret: 24 hónapos utókövetés
|
Az idő az első mély molekuláris negatív (FLT3-ITD < 0,0001%) eredménytől a molekuláris relapszusig (a 0,0001% küszöbérték felett) vagy bármely okból bekövetkezett halálig
|
24 hónapos utókövetés
|
|
Kumulatív Relapszuszám (KR)
Időkeret: 24 hónapos utókövetés
|
A morfológiai relapszus kumulatív valószínűsége, figyelembe véve a relapszus nélküli halált versengő kockázatként.
|
24 hónapos utókövetés
|
|
Kumulatív molekuláris relapszus incidenciája (mCIR)
Időkeret: 24 hónapos követés
|
A molekuláris relapsz kumulatív valószínűsége, amelyet a FLT3-ITD újrafelbukkanásaként definiálunk a 0,0001%-os küszöbértéknél vagy felette, azokra a résztvevőkre vonatkoztatva, akik elérték a mély molekuláris negativitást, figyelembe véve a molekuláris relapsz nélküli halált mint versengő kockázatot.
|
24 hónapos követés
|
Együttműködők és nyomozók
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- IIT20250133C
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .