Gilteritinib plus VA följt av konsolideringskemoterapi vid nyupptäckt FLT3-ITD+ AML (GANCE)
En encenterstudie, prospektiv, enarmsfas II klinisk studie om konsolidering med hög dos cytarabin efter djup molekylär remission inducerad av Gilteritinib plus VA-regimen hos nydiagnostiserade intermediärriskpassande AML-patienter med FLT3-ITD-mutation
Denna kliniska studie syftar till att utvärdera om molekylärt MRD-styrd kemoterapi effektivt kan behandla FLT3-ITD-muterad AML och potentiellt ersätta allogen hematopoietisk stamcellstransplantation. Den söker primärt att besvara:
- Vad är den fullständiga remissionsgraden efter initial induktion med Gilteritinib, Venetoklax och Azacitidin?
- Vilka är överlevnadsgraden och säkerheten för efterföljande hög-dos cytarabin-konsolidering efter två cykler av denna induktionsterapi? Som en enarmsstudie kommer utfall att jämföras mot historiska data från standardbehandlingar (inklusive transplantation) för att bedöma om den nya strategin är lika eller mer effektiv.
Deltagare kommer att:
- Genomgå tre cykler av hög-dos cytarabin-konsolidering efter två cykler av induktionsterapi, beroende på att uppnå djup FLT3-ITD-molekylär remission.
- Starta Gilteritinib-underhållsterapi efter konsolidering om FLT3-ITD fortfarande är detekterbar, och fortsätta tills djup molekylär remission åter uppnås.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Denna enskilda-centrerade, fas II-studie utvärderar en ny, transplantationsbesparande strategi för friska patienter med nydiagnostiserad intermediär risk akut myeloid leukemi (AML) med FLT3-ITD-mutationer. Den centrala hypotesen är att uppnå djup molekylär remission – mätt med en mycket känslig analys kallad "DeepScan" (Levis et al., Blood 2022) – kan identifiera en delmängd av patienter som kan uppnå långsiktig överlevnad utan allogen hematopoietisk stamcellstransplantation (allo-HSCT).
Den terapeutiska strategin består av ett sekventiellt tre-fas-tillvägagångssätt:
Induktion: Initial terapi kombinerar FLT3-hämmaren gilteritinib med venetoclax och azacitidin (GVA-regimen). Detta synergistiska tillvägagångssätt riktar in sig på leukemi genom samtidig hämmning av FLT3- och BCL-2-vägar, med målet att uppnå höga frekvenser av komplett remission och djup molekylär rensning.
Konsolidering: Patienter som uppnår djup FLT3-ITD-negativitet, som bedöms av "DeepScan" minimal residual sjukdom (MRD) analys efter induktionsbehandling, kommer att fortsätta med konsolidering med hög dos cytarabin (2 g/m² två gånger dagligen i 3 dagar) i tre cykler, samtidigt med gilteritinib.
Underhåll: Patienter som upprätthåller djup FLT3-ITD-negativitet kommer att få gilteritinib monoterapi med 120 mg dagligen i 3 månader. De med detekterbara mutationer kommer att tas ur studien.
En nyckelinnovation i denna studie är implementeringen av "DeepScan", en nästa generations sekvenseringsbaserad analys som utvecklats i samarbete med professor Levis team. Denna metod detekterar FLT3-ITD-mutationer med en känslighet på upp till 10⁻⁶, vilket överträffar konventionella MRD-övervakningstekniker. Den är utformad för att noggrant definiera ett tillstånd av djup molekylär remission, vilket fungerar som den primära biomarkören för att styra patienter mot en transplantationsfri väg.
Denna studie utmanar den nuvarande standardvården, där allo-HSCT ofta rekommenderas. Genom att prospektivt bedöma om djupa molekylära svar – inducerade och upprätthållna genom detta riktade och kemoterapi-inkluderande schema – kan leda till varaktig överlevnad, syftar studien till att tillhandahålla bevis för ett paradigmskifte i behandlingen av FLT3-ITD-muterad AML, vilket potentiellt erbjuder ett transplantationsfritt alternativ för utvalda patienter.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Jie Sun
- Telefonnummer: +8613867439726
- E-post: jsun1492@zju.edu.cn
Studieorter
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, Kina, 310000
- Rekrytering
- The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine
-
Kontakt:
- Jie Sun, MD,PH.D
- Telefonnummer: +8613867439726
- E-post: jsun1492@zju.edu.cn
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Varje deltagare (eller deras lagliga företrädare) måste underteckna ett informerat samtycke (ICF) före några specifika studieprocedurer eller tester, vilket indikerar att han/hon förstår syftet och procedurerna för studien och är villig att delta.
- Ålder ≥ 18 år eller uppnå den lagliga lägsta vuxenåldern (vilket som är större) och ≤ 60 år (vid screening);
- Nydiagnostiserad akut myeloisk leukemi med FLT3-ITD-mutation enligt European LeukemiaNet (ELN) 2022 diagnostiska kriterier (inget VAF-krav), utan lågrisk- eller högriskgenetiska särdrag enligt ELN 2022.
- ECOG prestationsstatus ≤ 2. Biokemiska indikatorer måste vara inom följande gränser inom 21 dagar före randomisering och vid baslinje: ALT och AST ≤ 3× övre normalgräns (ULN); totalt bilirubin ≤ 3× ULN; serumkreatinin ≤ 2× ULN eller CrCl ≥ 40 ml/min. LVEF bestämd med ekokardiografi är inom normalområdet (LVEF > 50%).
Exklusionskriterier:
- Diagnostiserad med akut promyelocytisk leukemi (APL), BCR-ABL-positiv akut myeloisk leukemi eller AML sekundär till tidigare kemoterapi eller strålbehandling.
- Anamnes på andra maligniteter, förutom adekvat behandlad icke-malign hudmelanom, botade in situ-tumörer eller andra solida tumörer som har behandlats och inte har haft tecken på sjukdom i minst 2 år.
- Bedömd som olämplig för intensiv kemoterapi baserat på följande kriterier: ECOG prestationsstatus ≥ 2 vid screening; allvarliga hjärtsjukdomar (t.ex. kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling, ejektionsfraktion ≤ 50% eller kronisk stabil angina); allvarliga lungsjukdomar (t.ex. DLCO ≤ 65% eller FEV1 ≤ 65%); kreatininclearance < 45 ml/min (beräknad med Cockcroft-Gault-ekvationen), leversjukdom med totalt bilirubin > 1,5 gånger den normala övre gränsen (ULN); andra komorbiditeter som bedöms oförenliga med intensiv kemoterapi av den behandlande läkaren.
- Okontrollerade svamp-, bakterie- eller virusinfektioner.
- Känd aktiv kliniskt relevant leversjukdom (t.ex. aktiv hepatit B eller C); känd anamnes på HIV-infektion (deltagare bör genomgå HIV-testning före randomisering).
- Anamnes på allergi mot något hjälpämne i gilteritinibtabletter.
- Gravida eller ammande kvinnor.
- Andra tillstånd som bedöms olämpliga för denna studie av undersökaren.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: GVA + HDAC-konsolidering + Gilteritinib-underhåll
Detta är en enarmsstudie som innehåller tre faser: Fas I. Induktionsterapi: Gilteritinib + Venetoclax + Azacitidin (GVA-regimen) i 2 cykler Fas II. Konsolideringsterapi: Gilteritinib + Högdoscytarbin (HDAC) i 3 cykler Fas III. Underhållsterapi: Gilteritinib som monoterapi i upp till 3 månader |
Fas I. Induktionsterapi (2 cykler): Gilteritinib plus 80 mg, peroralt (po), en gång dagligen (qd), kontinuerligt från dag 1 i cykel 1 till slutet av induktionen.Venetoclax + Azacitidin (VA-regimen): Azacitidin: 75 mg/m², intravenöst (iv) eller subkutant (sc), en gång dagligen dag 1-7 i varje 28-dagarscykel.Venetoclax: Cykel 1: Dosupptrappning: 100 mg po dag 1, 200 mg po dag 2, sedan 400 mg po en gång dagligen från dag 3 till dag 28.Efterföljande cykler: 400 mg po en gång dagligen dag 1-28 i varje 28-dagarscykel. Fas II. Konsolideringsterapi (3 cykler): Högdoscytarabin (HiDAC): 3,0 g/m², intravenöst (iv), över 3 timmar, var 12:e timme (q12h) dag 1, 3 och 5 (totalt 6 doser per cykel); Gilteritinib: Dos ökad till 120 mg, peroralt (po), en gång dagligen (qd), från dag 8 till dag 21. Intervallen mellan varje cykel är 30 dagar. Fas III. Underhållsterapi: Gilteritinib: 120 mg, peroralt (po), en gång dagligen (qd), kontinuerligt i upp till 3 månader. |
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Komposit komplett remission (CRc)-frekvens efter 2 induktionscykler
Tidsram: Vid dag 28 i cykel 2 av GVA-induktionsterapi (varje cykel är vanligtvis 28 dagar med 2-veckorsintervall).
|
CRc definieras som andelen deltagare som uppnår CR eller CRi baserat på 2022 ELN-kriterier. CR: Benmärgsblaster <5%, ANC ≥1,0 x 10⁹/L, trombocyter ≥100 x 10⁹/L, ingen extramedullär sjukdom och transfusionsoberoende. CRi: Benmärgsblaster <5%, ingen extramedullär sjukdom och otillräcklig hematologisk återhämtning för att kvalificera sig för CR. |
Vid dag 28 i cykel 2 av GVA-induktionsterapi (varje cykel är vanligtvis 28 dagar med 2-veckorsintervall).
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
MRD-negativitetsfrekvens
Tidsram: Vid tidpunkten för CRc-bedömningen (dag 28 i cykel 2).
|
Andelen deltagare som uppnår CRc och därefter uppnår mätbar residual sjukdom (MRD) negativitet, definierad som < 0,1% genom multiparameterflödescytometri.
|
Vid tidpunkten för CRc-bedömningen (dag 28 i cykel 2).
|
|
Djup molekylär negativitetsfrekvens (för FLT3-ITD)
Tidsram: Vid tidpunkten för CRc-bedömningen (dag 28 i cykel 2)
|
Andelen deltagare som uppnår djup molekylär negativitet, definierad som < 0,0001% (10^-6) via DeepScan-molekyläranalysen, bland patienterna som uppnådde CRc
|
Vid tidpunkten för CRc-bedömningen (dag 28 i cykel 2)
|
|
Överlevnad totalt (OS)
Tidsram: uppföljning 24 månader
|
Tid från inkludering till död av vilken orsak som helst, vilket som inträffade först (censurerad vid senaste uppföljningen för överlevande)
|
uppföljning 24 månader
|
|
Leukemifri överlevnad (LFS)
Tidsram: uppföljning 24 månader.
|
Tid från första uppnådda fullständig remission till återfall eller död, beroende på vilket som inträffade först
|
uppföljning 24 månader.
|
|
Molekylär fri överlevnad (mLFS)
Tidsram: uppföljning 24 månader
|
Tiden från första djupa molekylära negativ (FLT3-ITD < 0.0001%) till molekylär återfall (över 0.0001%-tröskeln) eller död av någon orsak
|
uppföljning 24 månader
|
|
Kumulativ incidens av återfall (CIR)
Tidsram: uppföljning 24 månader
|
Den kumulativa sannolikheten för morfologisk återfall, med hänsyn till död utan återfall som en konkurrerande risk.
|
uppföljning 24 månader
|
|
Kumulativ incidens av molekylär återfall (mCIR)
Tidsram: uppföljning 24 månader
|
Den kumulativa sannolikheten för molekylär återfall, definierat som återuppkomsten av FLT3-ITD vid eller över 0,0001%-tröskeln, hos deltagare som uppnått djup molekylär negativitet, med död utan molekylärt återfall som en konkurrerande risk.
|
uppföljning 24 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- IIT20250133C
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .