Gilteritinib más VA seguido de quimioterapia de consolidación en LMA FLT3-ITD+ recién diagnosticada (GANCE)
Un estudio clínico de fase II, prospectivo, de un solo centro y un solo brazo, de consolidación con citarabina en dosis altas tras la remisión molecular profunda inducida por el régimen de Gilteritinib más VA en pacientes recién diagnosticados de LMA de riesgo intermedio y aptos con mutación FLT3-ITD
Este ensayo clínico tiene como objetivo evaluar si la quimioterapia guiada por enfermedad mínima residual (MRD) molecular puede tratar eficazmente la LMA con mutación FLT3-ITD y potencialmente reemplazar el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Principalmente busca responder:
- ¿Cuál es la tasa de remisión completa después de la inducción inicial con Gilteritinib, Venetoclax y Azacitidina?
- ¿Cuáles son las tasas de supervivencia y la seguridad de la consolidación posterior con dosis altas de citarabina después de dos ciclos de esta terapia de inducción? Como estudio de un solo brazo, los resultados se compararán con datos históricos de tratamientos estándar (incluido el trasplante) para evaluar si la nueva estrategia es igual o más efectiva.
Los participantes:
- Recibirán tres ciclos de consolidación con dosis altas de citarabina después de dos ciclos de terapia de inducción, siempre que logren una remisión molecular profunda de FLT3-ITD.
- Iniciarán terapia de mantenimiento con Gilteritinib después de la consolidación si FLT3-ITD sigue siendo detectable, continuando hasta que se logre nuevamente una remisión molecular profunda.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este ensayo de fase II, unicéntrico, evalúa una estrategia novedosa que evita el trasplante para pacientes en buen estado con leucemia mieloide aguda (LMA) de riesgo intermedio recién diagnosticada y que presentan mutaciones FLT3-ITD. La hipótesis central es que lograr una remisión molecular profunda—medida mediante un ensayo altamente sensible denominado "DeepScan" (Levis et al., Blood 2022)—puede identificar un subconjunto de pacientes que podrían alcanzar una supervivencia a largo plazo sin necesidad de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TAPH alogénico).
La estrategia terapéutica consiste en un enfoque secuencial de tres fases:
Inducción: La terapia inicial combina el inhibidor de FLT3 gilteritinib con venetoclax y azacitidina (el régimen GVA). Este enfoque sinérgico ataca la leucemia mediante la inhibición simultánea de las vías FLT3 y BCL-2, con el objetivo de lograr altas tasas de remisión completa y eliminación molecular profunda.
Consolidación: Los pacientes que logren negatividad profunda para FLT3-ITD, evaluada mediante el ensayo de enfermedad mínima residual (EMR) "DeepScan" después de la terapia de inducción, procederán a la consolidación con citarabina a dosis altas (2 g/m² dos veces al día durante 3 días) durante tres ciclos, concurrentemente con gilteritinib.
Mantenimiento: Los pacientes que mantengan la negatividad profunda para FLT3-ITD recibirán monoterapia con gilteritinib a 120 mg diarios durante 3 meses. Aquellos con mutaciones detectables serán retirados del estudio.
Una innovación clave de este ensayo es la implementación de "DeepScan", un ensayo basado en secuenciación de nueva generación desarrollado conjuntamente con el equipo del profesor Levis. Este método detecta mutaciones FLT3-ITD con una sensibilidad de hasta 10⁻⁶, superando las técnicas convencionales de monitorización de EMR. Está diseñado para definir con precisión un estado de remisión molecular profunda, que sirve como biomarcador principal para dirigir a los pacientes hacia una vía sin trasplante.
Este estudio desafía el estándar actual de atención, en el que frecuentemente se recomienda el TAPH alogénico. Al evaluar prospectivamente si las respuestas moleculares profundas—inducidas y mantenidas mediante este régimen dirigido que incluye quimioterapia—pueden conducir a una supervivencia duradera, el ensayo pretende aportar evidencia para un cambio de paradigma en el tratamiento de la LMA con mutación FLT3-ITD, ofreciendo potencialmente una alternativa sin trasplante para pacientes seleccionados.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Jie Sun
- Número de teléfono: +8613867439726
- Correo electrónico: jsun1492@zju.edu.cn
Ubicaciones de estudio
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Zhejiang
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Hangzhou, Zhejiang, Porcelana, 310000
- Reclutamiento
- The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine
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Contacto:
- Jie Sun, MD,PH.D
- Número de teléfono: +8613867439726
- Correo electrónico: jsun1492@zju.edu.cn
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Cada sujeto (o su representante legal) debe firmar un formulario de consentimiento informado (FCI) antes de cualquier procedimiento o prueba específica del estudio, indicando que comprende el propósito y los procedimientos del estudio y está dispuesto a participar.
- Edad ≥ 18 años o alcanzar la edad adulta mínima legal (lo que sea mayor) y ≤ 60 años (en el cribado);
- Leucemia mieloide aguda recién diagnosticada con mutación FLT3-ITD según los criterios diagnósticos de la European LeukemiaNet (ELN) 2022 (sin requisito de VAF), sin características genéticas de bajo riesgo o alto riesgo según lo definido por ELN 2022.
- Estado funcional ECOG ≤ 2. Los indicadores bioquímicos deben estar dentro de los siguientes límites dentro de los 21 días antes de la aleatorización y en la línea de base: ALT y AST ≤ 3× límite superior de lo normal (ULN); bilirrubina total ≤ 3× ULN; creatinina sérica ≤ 2× ULN o CrCl ≥ 40 mL/min. La FEVI determinada por ecocardiografía está dentro del rango normal (FEVI > 50%).
Criterios de exclusión:
- Diagnosticado con leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia mieloide aguda positiva para BCR-ABL o AML secundaria a quimioterapia o radioterapia previa.
- Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto melanoma cutáneo no maligno tratado adecuadamente, tumores in situ curados u otros tumores sólidos que hayan sido tratados y no hayan mostrado evidencia de enfermedad durante al menos 2 años.
- Evaluado como no apto para quimioterapia intensiva según los siguientes criterios: estado funcional ECOG ≥ 2 en el cribado; enfermedades cardíacas graves (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento, fracción de eyección ≤ 50% o angina estable crónica); enfermedades pulmonares graves (por ejemplo, DLCO ≤ 65% o FEV1 ≤ 65%); aclaramiento de creatinina < 45 ml/min (calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault), enfermedad hepática con bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior normal (ULN); cualquier otra comorbilidad considerada incompatible con quimioterapia intensiva por el médico tratante.
- Infecciones fúngicas, bacterianas o virales no controladas.
- Enfermedad hepática clínicamente relevante activa conocida (por ejemplo, hepatitis B o C activa); antecedentes conocidos de infección por VIH (los participantes deben someterse a pruebas de VIH antes de la aleatorización).
- Antecedentes de alergia a cualquier excipiente de las tabletas de gilteritinib.
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
- Otras condiciones consideradas inadecuadas para este estudio por el investigador.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Consolidación con GVA + HDAC + Mantenimiento con Gilteritinib
Este es un estudio de brazo único que contiene tres fases: Fase I. Terapia de inducción: Gilteritinib + Venetoclax + Azacitidina (Regimen GVA) durante 2 ciclos Fase II. Terapia de consolidación: Gilteritinib + Citarábina en dosis altas (HDAC) durante 3 ciclos Fase III. Terapia de mantenimiento: Monoterapia con Gilteritinib durante hasta 3 meses |
Fase I. Terapia de Inducción (2 ciclos): Gilteritinib más 80 mg, por vía oral (po), una vez al día (qd), continuamente desde el Día 1 del Ciclo 1 hasta el final de la Inducción.Venetoclax + Azacitidina (Regimen VA): Azacitidina: 75 mg/m², por vía intravenosa (iv) o subcutánea (sc), una vez al día en los Días 1-7 de cada ciclo de 28 días.Venetoclax: Ciclo 1: Incremento de dosis: 100 mg po en el Día 1, 200 mg po en el Día 2, luego 400 mg po una vez al día desde el Día 3 hasta el Día 28.Ciclos Posteriores: 400 mg po una vez al día en los Días 1-28 de cada ciclo de 28 días. Fase II. Terapia de Consolidación (3 ciclos): Citarabina en Dosis Alta (HiDAC): 3.0 g/m², por vía intravenosa (iv), durante 3 horas, cada 12 horas (q12h) en los Días 1, 3 y 5 (total de 6 dosis por ciclo); Gilteritinib: Dosis incrementada a 120 mg, por vía oral (po), una vez al día (qd), desde el día 8 hasta el día 21. El intervalo de cada ciclo es de 30 días. Fase III. Terapia de Mantenimiento: Gilteritinib: 120 mg, por vía oral (po), una vez al día (qd), continuamente hasta por 3 meses. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de Remisión Completa Compuesta (CRc) después de 2 ciclos de inducción
Periodo de tiempo: Al día 28 del ciclo 2 de la terapia de inducción GVA (cada ciclo es típicamente de 28 días con intervalos de 2 semanas).
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CRc se define como la proporción de participantes que logran CR o CRi según los criterios ELN de 2022. CR: Blastos en médula ósea <5%, ANC ≥1.0 x 10⁹/L, plaquetas ≥100 x 10⁹/L, sin enfermedad extramedular e independencia de transfusión. CRi: Blastos en médula ósea <5%, sin enfermedad extramedular y recuperación hematológica insuficiente para calificar como CR. |
Al día 28 del ciclo 2 de la terapia de inducción GVA (cada ciclo es típicamente de 28 días con intervalos de 2 semanas).
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de Negatividad de MRD
Periodo de tiempo: En el momento de la evaluación de la RCc (al día 28 del ciclo 2).
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La proporción de participantes que logran CRc y posteriormente logran negatividad de Enfermedad Residual Medible (MRD), definida como < 0,1% mediante citometría de flujo multiparamétrica.
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En el momento de la evaluación de la RCc (al día 28 del ciclo 2).
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Tasa de Negatividad Molecular Profunda (para FLT3-ITD)
Periodo de tiempo: En el momento de la evaluación de la CRc (en el día 28 del ciclo 2)
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La proporción de participantes que logran una negatividad molecular profunda, definida como < 0,0001% (10^-6) mediante el ensayo molecular DeepScan, respecto a los pacientes que lograron CRc
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En el momento de la evaluación de la CRc (en el día 28 del ciclo 2)
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Supervivencia Global (SG)
Periodo de tiempo: seguimiento a los 24 meses
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Tiempo desde la inclusión hasta la muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero (censurado en el último seguimiento para los supervivientes)
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seguimiento a los 24 meses
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Supervivencia Libre de Leucemia (SLL)
Periodo de tiempo: seguimiento a 24 meses.
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Tiempo desde la primera remisión completa compuesta hasta la recaída o la muerte, lo que ocurra primero
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seguimiento a 24 meses.
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Supervivencia Molecular Libre (mLFS)
Periodo de tiempo: seguimiento a 24 meses
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El tiempo transcurrido desde la primera negatividad molecular profunda (FLT3-ITD < 0,0001%) hasta la recaída molecular (por encima del umbral del 0,0001%) o muerte por cualquier causa
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seguimiento a 24 meses
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Incidencia Acumulada de Recaída (CIR)
Periodo de tiempo: seguimiento a los 24 meses
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La probabilidad acumulada de recaída morfológica, considerando la muerte sin recaída como un riesgo competitivo.
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seguimiento a los 24 meses
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Incidencia Acumulada de Recaída Molecular (mCIR)
Periodo de tiempo: seguimiento a los 24 meses
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La probabilidad acumulada de recaída molecular, definida como la reaparición de FLT3-ITD en el umbral del 0,0001 % o superior, en participantes que lograron negatividad molecular profunda, considerando la muerte sin recaída molecular como un riesgo competitivo.
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seguimiento a los 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- IIT20250133C
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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