吉列替尼联合维甲酸序贯巩固化疗治疗新诊断FLT3-ITD阳性急性髓系白血病 (GANCE)
一项单中心、前瞻性、单臂II期临床研究：评估在新诊断的中危体能状态良好且携带FLT3-ITD突变的AML患者中，经Gilteritinib联合VA方案诱导达到深度分子学缓解后，采用大剂量阿糖胞苷进行巩固治疗
本临床试验旨在评估分子MRD指导的化疗是否能有效治疗FLT3-ITD突变AML，并可能替代异基因造血干细胞移植。 主要探讨以下问题：
- 使用吉瑞替尼、维奈托克和阿扎胞苷进行初始诱导后的完全缓解率是多少？
- 在完成两个周期诱导治疗后，后续大剂量阿糖胞苷巩固治疗的生存率和安全性如何？ 作为单臂研究，其结果将与标准治疗（包括移植）的历史数据进行比较，以评估新策略是否具有同等或更高的疗效。
参与者将：
- 在完成两个周期诱导治疗后，若达到深度FLT3-ITD分子缓解，将接受三个周期的大剂量阿糖胞苷巩固治疗。
- 若巩固治疗后仍可检测到FLT3-ITD，将开始吉瑞替尼维持治疗，直至再次实现深度分子缓解。
研究概览
详细说明
这项单中心II期试验评估了一种针对新诊断的中危急性髓系白血病（AML）伴FLT3-ITD突变且身体状况良好患者的创新型移植豁免策略。核心假设是：通过一种称为“DeepScan”的高灵敏度检测方法（Levis等人，《血液》2022）测量达到深度分子缓解，可以识别出一部分可能无需异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）即可获得长期生存的患者。
治疗策略采用序贯三阶段方法：
诱导期：初始治疗将FLT3抑制剂吉瑞替尼与维奈克拉和阿扎胞苷联合使用（GVA方案）。这种协同方法通过同时抑制FLT3和BCL-2通路靶向白血病，旨在实现高完全缓解率和深度分子清除。
巩固期：诱导治疗后通过“DeepScan”微小残留病（MRD）检测评估达到FLT3-ITD深度阴性的患者，将进入巩固期，接受三个周期的大剂量阿糖胞苷（2 g/m²，每日两次，持续3天）联合吉瑞替尼治疗。
维持期：保持FLT3-ITD深度阴性的患者将接受吉瑞替尼单药治疗（每日120 mg，持续3个月）。检测到突变的患者将从研究中退出。
本试验的一个关键创新是实施了“DeepScan”检测方法，这是一种与Levis教授团队共同开发的基于下一代测序的检测技术。该方法检测FLT3-ITD突变的灵敏度高达10⁻⁶，超越了传统的MRD监测技术。它旨在准确定义深度分子缓解状态，作为指导患者走向无移植路径的主要生物标志物。
本研究挑战了当前allo-HSCT常被推荐的标准治疗模式。通过前瞻性评估通过这种靶向且包含化疗的方案诱导并维持的深度分子缓解是否能带来持久生存，该试验旨在为FLT3-ITD突变AML的治疗模式转变提供证据，可能为选定的患者提供无移植替代方案。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Jie Sun
- 电话号码：+8613867439726
- 邮箱：jsun1492@zju.edu.cn
学习地点
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Zhejiang
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Hangzhou、Zhejiang、中国、310000
- 招聘中
- The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine
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接触：
- Jie Sun, MD,PH.D
- 电话号码：+8613867439726
- 邮箱：jsun1492@zju.edu.cn
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 每名受试者（或其法定代表）必须在任何特定研究程序或测试前签署知情同意书（ICF），表明他/她理解研究目的和程序并愿意参与。
- 年龄≥18岁或达到法定最低成人年龄（以较高者为准）且≤60岁（筛选时）；
- 根据欧洲白血病网（ELN）2022诊断标准新诊断的FLT3-ITD突变急性髓系白血病（无VAF要求），且无ELN 2022定义的低风险或高风险遗传学特征。
- ECOG体能状态≤2。生化指标必须在随机化前21天内及基线时符合以下限制：ALT和AST≤3×正常值上限（ULN）；总胆红素≤3×ULN；血清肌酐≤2×ULN或CrCl≥40 mL/min。超声心动图测定的LVEF在正常范围内（LVEF>50%）。
排除标准：
- 诊断为急性早幼粒细胞白血病（APL）、BCR-ABL阳性急性髓系白血病，或既往化疗或放疗后继发的AML。
- 除已充分治疗的非恶性皮肤黑色素瘤、已治愈的原位肿瘤，或已治疗且至少2年无疾病证据的其他实体肿瘤外，有其他恶性肿瘤病史。
- 根据以下标准评估为不适合强化化疗：筛选时ECOG体能状态≥2；严重心脏疾病（例如需要治疗的充血性心力衰竭、射血分数≤50%或慢性稳定性心绞痛）；严重肺部疾病（例如DLCO≤65%或FEV1≤65%）；肌酐清除率<45 ml/min（通过Cockcroft-Gault公式计算），总胆红素>正常值上限（ULN）1.5倍的肝脏疾病；主治医生认为与强化化疗不兼容的任何其他合并症。
- 未控制的真菌、细菌或病毒感染。
- 已知活动性临床相关肝脏疾病（例如活动性乙型或丙型肝炎）；已知HIV感染史（参与者应在随机化前接受HIV检测）。
- 对吉瑞替尼片剂中任何辅料有过敏史。
- 妊娠或哺乳期女性。
- 研究者认为不适合本研究的其他情况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：GVA + HDAC 巩固治疗 + Gilteritinib 维持治疗
这是一项单臂研究，包含三个阶段： 第一阶段：诱导治疗：吉列替尼 + 维奈托克 + 阿扎胞苷（GVA方案），为期2个周期 第二阶段：巩固治疗：吉列替尼 + 高剂量阿糖胞苷（HDAC），为期3个周期 第三阶段：维持治疗：吉列替尼单药治疗，最长3个月 |
第一阶段。诱导治疗（2个周期）：吉列替尼加80毫克，口服（po），每日一次（qd），从第1周期第1天开始持续至诱导治疗结束。维奈托克+阿扎胞苷（VA方案）：阿扎胞苷：75毫克/平方米，静脉注射（iv）或皮下注射（sc），每个28天周期的第1-7天每日一次。维奈托克：周期1：剂量递增：第1天口服100毫克，第2天口服200毫克，然后从第3天至第28天每日一次口服400毫克。后续周期：每个28天周期的第1-28天每日一次口服400毫克。 第二阶段。巩固治疗（3个周期）：大剂量阿糖胞苷（HiDAC）：3.0克/平方米，静脉注射（iv），持续3小时，第1、3、5天每12小时一次（q12h）（每周期共6剂）；吉列替尼：剂量增加至120毫克，口服（po），每日一次（qd），从第8天至第21天。每个周期的间隔为30天。 第三阶段。维持治疗：吉列替尼：120毫克，口服（po），每日一次（qd），持续最多3个月。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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2个诱导周期后的复合完全缓解（CRc）率
大体时间：在GVA诱导治疗第2周期第28天（每个周期通常为28天，间隔2周）。
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CRc 定义为根据2022年ELN标准达到CR或CRi的参与者比例。 CR：骨髓原始细胞<5%，ANC≥1.0×10⁹/L，血小板≥100×10⁹/L，无髓外疾病，且不依赖输血。 CRi：骨髓原始细胞<5%，无髓外疾病，但血液学恢复不足，未达到CR标准。 |
在GVA诱导治疗第2周期第28天（每个周期通常为28天，间隔2周）。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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MRD阴性率
大体时间：在CRc评估时（第2周期第28天）。
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达到完全缓解（CRc）并在随后实现可测量残留病灶（MRD）阴性的参与者比例，定义为通过多参数流式细胞术检测结果＜0.1%。
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在CRc评估时（第2周期第28天）。
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深度分子阴性率（针对FLT3-ITD）
大体时间：在CRc评估时间点（第2周期第28天）
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在达到完全细胞遗传学缓解的患者中，通过DeepScan分子检测达到深度分子阴性（定义为<0.0001%（10^-6））的参与者比例
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在CRc评估时间点（第2周期第28天）
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总生存期（OS）
大体时间：随访24个月
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从入组到任何原因导致死亡的时间，以先发生者为准（幸存者以末次随访时截尾）
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随访24个月
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无白血病生存期（LFS）
大体时间：随访24个月。
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从首次获得完全缓解至复发或死亡的时间（以先发生者为准）
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随访24个月。
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分子无白血病生存期 (mLFS)
大体时间：随访24个月
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从首次深度分子阴性（FLT3-ITD < 0.0001%）至分子复发（超过0.0001%阈值）或因任何原因死亡的时间
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随访24个月
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累积复发率 (CIR)
大体时间：随访24个月
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形态学复发的累积概率，将无复发性死亡视为竞争风险。
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随访24个月
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分子学复发累积发生率 (mCIR)
大体时间：随访24个月
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对于达到深度分子阴性的参与者，考虑将无分子复发的死亡作为竞争风险，分子复发的累积概率定义为FLT3-ITD重新出现达到或超过0.0001%阈值。
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随访24个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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