Gilteritinib plus VA gevolgd door consolidatiechemotherapie bij nieuw gediagnosticeerd FLT3-ITD+ AML (GANCE)
Een Single-Center, Prospectieve, Single-Arm Fase II Klinische Studie van Consolidatie Met Hoge-Dosis Cytarabine Na Diepe Moleculaire Remissie Geïnduceerd Door Gilteritinib Plus VA-Regime Bij Nieuw Gediagnosticeerde Intermediair-Risico Fitte AML-Patiënten Met FLT3-ITD Mutatie
Deze klinische studie heeft tot doel te evalueren of op moleculaire MRD-gestuurde chemotherapie FLT3-ITD-gemuteerde AML effectief kan behandelen en mogelijk allogene hematopoietische stamceltransplantatie kan vervangen. Het richt zich voornamelijk op de volgende vragen:
- Wat is de volledige remissiegraad na initiële inductie met Gilteritinib, Venetoclax en Azacitidine?
- Wat zijn de overlevingspercentages en veiligheid van daaropvolgende hooggedoseerde cytarabine-consolidatie na twee cycli van deze inductietherapie? Als een single-arm studie worden de resultaten vergeleken met historische gegevens van standaardbehandelingen (inclusief transplantatie) om te beoordelen of de nieuwe strategie even effectief of effectiever is.
Deelnemers zullen:
- Na twee cycli inductietherapie drie cycli van hooggedoseerde cytarabine-consolidatie ondergaan, mits diepe FLT3-ITD moleculaire remissie wordt bereikt.
- Na consolidatie starten met Gilteritinib-onderhoudstherapie als FLT3-ITD nog detecteerbaar blijft, voortgezet totdat opnieuw diepe moleculaire remissie wordt bereikt.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Deze single-center, fase II-studie evalueert een nieuwe, transplantaatbesparende strategie voor fitte patiënten met nieuw gediagnosticeerd intermediair-risico acute myeloïde leukemie (AML) met FLT3-ITD-mutaties. De centrale hypothese is dat het bereiken van diepe moleculaire remissie - gemeten door een zeer gevoelige test genaamd "DeepScan" (Levis et al., Blood 2022) - een subset van patiënten kan identificeren die langdurige overleving kunnen bereiken zonder allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT).
De therapeutische strategie bestaat uit een sequentiële drie-fasenbenadering:
Inductie: De initiële therapie combineert de FLT3-remmer gilteritinib met venetoclax en azacitidine (het GVA-regime). Deze synergistische aanpak richt zich op leukemie door gelijktijdige remming van FLT3- en BCL-2-paden, met als doel hoge percentages complete remissie en diepe moleculaire klaring te bereiken.
Consolidatie: Patiënten die diepe FLT3-ITD-negativiteit bereiken, zoals beoordeeld door de "DeepScan" minimale residuele ziekte (MRD)-test na inductietherapie, gaan door naar consolidatie met hoge dosis cytarabine (2 g/m² tweemaal daags gedurende 3 dagen) voor drie cycli, gelijktijdig met gilteritinib.
Onderhoud: Patiënten die diepe FLT3-ITD-negativiteit behouden, krijgen gilteritinib-monotherapie met 120 mg dagelijks gedurende 3 maanden. Degenen met detecteerbare mutaties worden teruggetrokken uit de studie.
Een belangrijke innovatie van deze studie is de implementatie van "DeepScan", een op next-generation sequencing gebaseerde test die mede is ontwikkeld met het team van professor Levis. Deze methode detecteert FLT3-ITD-mutaties met een gevoeligheid tot 10⁻⁶, wat conventionele MRD-monitoringtechnieken overtreft. Het is ontworpen om een toestand van diepe moleculaire remissie nauwkeurig te definiëren, wat dient als de primaire biomarker voor het leiden van patiënten naar een transplantaatvrij pad.
Deze studie daagt de huidige standaardzorg uit, waarbij allo-HSCT vaak wordt aanbevolen. Door prospectief te beoordelen of diepe moleculaire responsen - geïnduceerd en gehandhaafd door dit gerichte en chemotherapie-inclusieve regime - tot duurzame overleving kunnen leiden, beoogt de studie bewijs te leveren voor een paradigmaverschuiving in de behandeling van FLT3-ITD-gemuteerde AML, mogelijk een transplantaatvrij alternatief biedend voor geselecteerde patiënten.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Jie Sun
- Telefoonnummer: +8613867439726
- E-mail: jsun1492@zju.edu.cn
Studie Locaties
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, China, 310000
- Werving
- The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine
-
Contact:
- Jie Sun, MD,PH.D
- Telefoonnummer: +8613867439726
- E-mail: jsun1492@zju.edu.cn
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Insluitingscriteria:
- Elke proefpersoon (of diens wettelijke vertegenwoordiger) moet vóór specifieke studieprocedures of tests een geïnformeerde toestemmingsverklaring (ICF) ondertekenen, wat aangeeft dat hij/zij het doel en de procedures van de studie begrijpt en bereid is deel te nemen.
- Leeftijd ≥ 18 jaar of het bereiken van de wettelijke minimumleeftijd voor volwassenen (welke groter is) en ≤ 60 jaar (bij screening);
- Nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie met FLT3-ITD-mutatie volgens de Europese LeukemiaNet (ELN) 2022 diagnostische criteria (geen VAF-vereiste), zonder laag-risico of hoog-risico genetische kenmerken zoals gedefinieerd door ELN 2022.
- ECOG-prestatiestatus ≤ 2. Biochemische indicatoren moeten binnen de volgende limieten liggen binnen 21 dagen vóór randomisatie en bij baseline: ALT en AST ≤ 3× bovenste limiet van normaal (ULN); totaal bilirubine ≤ 3× ULN; serumcreatinine ≤ 2× ULN of CrCl ≥ 40 ml/min. LVEF bepaald door echocardiografie is binnen het normale bereik (LVEF > 50%).
Uitsluitingscriteria:
- Gediagnosticeerd met acute promyelocytenleukemie (APL), BCR-ABL positieve acute myeloïde leukemie, of AML secundair aan eerdere chemotherapie of radiotherapie.
- Geschiedenis van andere maligniteiten, behalve adequaat behandelde niet-maligne huidmelanoom, genezen in situ tumoren, of andere solide tumoren die zijn behandeld en gedurende ten minste 2 jaar geen bewijs van ziekte hebben gehad.
- Beoordeeld als ongeschikt voor intensieve chemotherapie op basis van de volgende criteria: ECOG-prestatiestatus ≥ 2 bij screening; ernstige hartziekten (bijv. congestief hartfalen dat behandeling vereist, ejectiefractie ≤ 50%, of chronische stabiele angina); ernstige longziekten (bijv. DLCO ≤ 65% of FEV1 ≤ 65%); creatinineklaring < 45 ml/min (berekend met Cockcroft-Gault-vergelijking), leverziekte met totaal bilirubine > 1,5 keer de normale bovengrens (ULN); eventuele andere comorbiditeiten die door de behandelend arts als onverenigbaar met intensieve chemotherapie worden beschouwd.
- Ongereguleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties.
- Bekende actieve klinisch relevante leverziekte (bijv. actieve hepatitis B of C); bekende geschiedenis van HIV-infectie (deelnemers moeten vóór randomisatie op HIV worden getest).
- Geschiedenis van allergie voor hulpstoffen in gilteritinib-tabletten.
- Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen.
- Andere aandoeningen die door de onderzoeker als ongeschikt voor deze studie worden beschouwd.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: GVA + HDAC Consolidatie + Gilteritinib Onderhoud
Dit is een single-arm studie die drie fasen bevat: Fase I. Inductietherapie: Gilteritinib + Venetoclax + Azacitidine (GVA-regime) gedurende 2 cycli Fase II. Consolidatietherapie: Gilteritinib + Hoge Dosis Cytarabine (HDAC) gedurende 3 cycli Fase III. Onderhoudstherapie: Gilteritinib monotherapie gedurende maximaal 3 maanden |
Fase I. Inductietherapie (2 cycli): Gilteritinib plus 80 mg, oraal (po), eenmaal daags (qd), continu vanaf Dag 1 van Cyclus 1 tot het einde van de inductie. Venetoclax + Azacitidine (VA-regime): Azacitidine: 75 mg/m², intraveneus (iv) of subcutaan (sc), eenmaal daags op Dagen 1-7 van elke 28-daagse cyclus. Venetoclax: Cyclus 1: Dosisopbouw: 100 mg po op Dag 1, 200 mg po op Dag 2, daarna 400 mg po eenmaal daags van Dag 3 tot Dag 28. Volgende cycli: 400 mg po eenmaal daags op Dagen 1-28 van elke 28-daagse cyclus. Fase II. Consolidatietherapie (3 cycli): Hoge dosis cytarabine (HiDAC): 3,0 g/m², intraveneus (iv), over 3 uur, elke 12 uur (q12h) op Dagen 1, 3 en 5 (totaal 6 doses per cyclus); Gilteritinib: Dosis verhoogd tot 120 mg, oraal (po), eenmaal daags (qd), van dag 8 tot dag 21. Het interval van elke cyclus is 30 dagen. Fase III. Onderhoudstherapie: Gilteritinib: 120 mg, oraal (po), eenmaal daags (qd), continu tot 3 maanden. |
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Samengesteld compleet remissie (CRc) percentage na 2 inductiecycli
Tijdsspanne: Op dag 28 van cyclus 2 van GVA-inductietherapie (elke cyclus duurt doorgaans 28 dagen met tussenpozen van 2 weken).
|
CRc wordt gedefinieerd als het aandeel deelnemers dat CR of CRi bereikt volgens de ELN-criteria van 2022. CR: Beenmergblasten <5%, ANC ≥1,0 × 10⁹/L, bloedplaatjes ≥100 × 10⁹/L, geen extramedullaire ziekte en transfusie-onafhankelijkheid. CRi: Beenmergblasten <5%, geen extramedullaire ziekte en onvoldoende hematologisch herstel om voor CR in aanmerking te komen. |
Op dag 28 van cyclus 2 van GVA-inductietherapie (elke cyclus duurt doorgaans 28 dagen met tussenpozen van 2 weken).
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
MRD-negativiteitspercentage
Tijdsspanne: Op het moment van CRc-beoordeling (op dag 28 van cyclus 2).
|
Het aandeel deelnemers dat CRc bereikt en vervolgens meetbaar residu (MRD)-negativiteit bereikt, gedefinieerd als < 0,1% met multiparameter flowcytometrie.
|
Op het moment van CRc-beoordeling (op dag 28 van cyclus 2).
|
|
Diepe moleculaire negativiteitsratio (voor FLT3-ITD)
Tijdsspanne: Op het tijdstip voor CRc-beoordeling (op dag 28 van cyclus 2)
|
Het aandeel deelnemers die diepe moleculaire negativiteit bereiken, gedefinieerd als < 0,0001% (10^-6) via de DeepScan-moleculaire test, ten opzichte van de patiënten die CRc bereikten
|
Op het tijdstip voor CRc-beoordeling (op dag 28 van cyclus 2)
|
|
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: follow-up 24 maanden
|
Tijd vanaf inschrijving tot overlijden door welke oorzaak dan ook, wat als eerste plaatsvond (gecensureerd bij laatste follow-up voor overlevenden)
|
follow-up 24 maanden
|
|
Leukemievrije Overleving (LFS)
Tijdsspanne: follow-up 24 maanden.
|
Tijd vanaf eerste volledige remissie tot terugval of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed
|
follow-up 24 maanden.
|
|
Moleculaire Vrij Overleving (mLFS)
Tijdsspanne: follow-up 24 maanden
|
De tijd vanaf de eerste diepe moleculaire negatieve (FLT3-ITD < 0.0001%) tot moleculaire recidief (boven de 0.0001% drempel) of overlijden door welke oorzaak dan ook
|
follow-up 24 maanden
|
|
Cumulatieve incidentie van terugval (CIR)
Tijdsspanne: follow-up 24 maanden
|
De cumulatieve kans op morfologische recidief, waarbij overlijden zonder recidief als een concurrerend risico wordt beschouwd.
|
follow-up 24 maanden
|
|
Cumulatieve Incidentie van Moleculaire Recidive (mCIR)
Tijdsspanne: follow-up 24 maanden
|
De cumulatieve waarschijnlijkheid van een moleculaire terugval, gedefinieerd als het opnieuw optreden van FLT3-ITD op of boven de 0,0001% drempelwaarde, voor deelnemers die een diepe moleculaire negativiteit bereikten, waarbij overlijden zonder moleculaire terugval als een concurrerend risico wordt beschouwd.
|
follow-up 24 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- IIT20250133C
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .