Gilteritinib plus VA efterfulgt af konsolideringskemo ved ny-diagnosticeret FLT3-ITD+ AML (GANCE)
En enkeltcenter, prospektiv, enkeltarm fase II klinisk undersøgelse af konsolidering med høj-dosis cytarabin efter dyb molekylær remission induceret af gilteritinib plus VA-regimet i nydiagnosticerede intermediær-risiko, fitte AML-patienter med FLT3-ITD-mutation
Dette kliniske forsøg har til formål at evaluere, om molekylær MRD-styret kemoterapi effektivt kan behandle FLT3-ITD-muteret AML og potentielt erstatte allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Det søger primært at besvare:
- Hvad er den fulde remissionsrate efter indledende induktion med Gilteritinib, Venetoclax og Azacitidin?
- Hvad er overlevelsessatserne og sikkerheden ved efterfølgende høj-dosis cytarabin-konsolidering efter to cyklusser af denne induktionsterapi? Som et enkelt-arm-studie vil resultaterne blive sammenlignet med historiske data fra standardbehandlinger (inklusive transplantation) for at vurdere, om den nye strategi er lige så eller mere effektiv.
Deltagere vil:
- Gennemgå tre cyklusser af høj-dosis cytarabin-konsolidering efter to cyklusser af induktionsterapi, afhængigt af opnåelse af dyb FLT3-ITD-molekylær remission.
- Starte Gilteritinib-vedligeholdelsesterapi efter konsolidering, hvis FLT3-ITD forbliver påviselig, og fortsætte indtil dyb molekylær remission opnås igen.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Dette single-center, fase II-forsøg evaluerer en ny, transplantatbesparende strategi for raske patienter med nydiagnosticeret akut myeloid leukæmi (AML) med mellemrisiko, der bærer FLT3-ITD-mutationer. Den centrale hypotese er, at opnåelse af dyb molekylær remission – målt med en højt følsom test kaldet "DeepScan" (Levis et al., Blood 2022) – kan identificere en undergruppe af patienter, der kan opnå langtidsoverlevelse uden allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-HSCT).
Den terapeutiske strategi består af en sekventiel tre-faset tilgang:
Induktion: Indledende terapi kombinerer FLT3-hæmmeren gilteritinib med venetoclax og azacitidin (GVA-regimet). Denne synergistiske tilgang målretter leukæmi gennem samtidig hæmning af FLT3- og BCL-2-signalveje med det mål at opnå høje rater af komplet remission og dyb molekylær clearance.
Konsolidering: Patienter, der opnår dyb FLT3-ITD-negativitet, vurderet med "DeepScan" minimal residual sygdom (MRD)-testen efter induktionsterapi, vil fortsætte til konsolidering med højdosis cytarabin (2 g/m² to gange dagligt i 3 dage) i tre cyklusser, samtidigt med gilteritinib.
Vedligeholdelse: Patienter, der opretholder dyb FLT3-ITD-negativitet, vil modtage gilteritinib-monoterapi med 120 mg dagligt i 3 måneder. Patienter med påviselige mutationer vil blive trukket ud af studiet.
En nøgleinnovation i dette forsøg er implementeringen af "DeepScan", en next-generation sequencing-baseret test, der er udviklet i samarbejde med professor Levis' team. Denne metode detekterer FLT3-ITD-mutationer med en følsomhed på op til 10⁻⁶, hvilket overgår konventionelle MRD-overvågningsteknikker. Den er designet til nøjagtigt at definere en tilstand af dyb molekylær remission, som fungerer som den primære biomarkør for at lede patienter mod en transplantatfri vej.
Dette studie udfordrer den nuværende standardbehandling, hvor allo-HSCT ofte anbefales. Ved prospektivt at vurdere, om dybe molekylære respons – induceret og opretholdt gennem dette målrettede og kemoterapi-inkluderende regime – kan føre til varig overlevelse, sigter forsøget mod at levere evidens for et paradigmskift i behandlingen af FLT3-ITD-muteret AML, potentielt tilbyde et transplantatfrit alternativ for udvalgte patienter.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Jie Sun
- Telefonnummer: +8613867439726
- E-mail: jsun1492@zju.edu.cn
Studiesteder
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, Kina, 310000
- Rekruttering
- The first Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine
-
Kontakt:
- Jie Sun, MD,PH.D
- Telefonnummer: +8613867439726
- E-mail: jsun1492@zju.edu.cn
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Hver forsøgsperson (eller deres lovlige repræsentant) skal underskrive et informeret samtykkeformular (ICF) før nogen specifikke studieprocedurer eller -test, som indikerer, at han/hun forstår formålet og procedurene i studiet og er villig til at deltage.
- Alder ≥ 18 år eller nået den lovlige minimumsalder for voksne (hvilket som helst er højst) og ≤ 60 år (ved screening);
- Nydiagnosticeret akut myeloid leukæmi med FLT3-ITD-mutation i henhold til European LeukemiaNet (ELN) 2022 diagnostiske kriterier (ingen VAF-krav), uden lavrisiko- eller højrisiko-genetiske træk som defineret af ELN 2022.
- ECOG performance status ≤ 2. Biokemiske indikatorer skal være inden for følgende grænser inden for 21 dage før randomisering og ved baseline: ALT og AST ≤ 3× øvre normalgrænse (ULN); totalt bilirubin ≤ 3× ULN; serumkreatinin ≤ 2× ULN eller CrCl ≥ 40 ml/min. LVEF bestemt ved ekokardiografi er inden for det normale område (LVEF > 50%).
Eksklusionskriterier:
- Diagnosticeret med akut promyelocytær leukæmi (APL), BCR-ABL-positiv akut myeloid leukæmi eller AML sekundær til tidligere kemoterapi eller stråleterapi.
- Historie med andre maligniteter, undtagen adækvat behandlet ikke-malign hudmelanom, helbredt in situ-tumorer eller andre solide tumorer, der er blevet behandlet og har haft ingen tegn på sygdom i mindst 2 år.
- Vurderet som uegnet til intensiv kemoterapi baseret på følgende kriterier: ECOG performance status ≥ 2 ved screening; alvorlige hjerte-lungesygdomme (f.eks. kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling, udstødningsfraktion ≤ 50% eller kronisk stabil angina pectoris); alvorlige lunge-sygdomme (f.eks. DLCO ≤ 65% eller FEV1 ≤ 65%); kreatinin-clearance < 45 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen), leversygdom med totalt bilirubin > 1,5 gange den øvre normalgrænse (ULN); enhver anden komorbiditet anset for inkompatibel med intensiv kemoterapi af den behandlende læge.
- Ukontrollerede svampe-, bakterie- eller virusinfektioner.
- Kendt aktiv klinisk relevant leversygdom (f.eks. aktiv hepatitis B eller C); kendt historie med HIV-infektion (deltagere bør gennemgå HIV-test før randomisering).
- Historie med allergi over for nogen hjælpestoffer i gilteritinib-tabletter.
- Gravide eller ammende kvinder.
- Andre tilstande anset for uegnede til dette studie af undersøgeren.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: GVA + HDAC-konsolidering + Gilteritinib-vedligeholdelse
Dette er en enarmsstudie, der indeholder tre faser: Fase I. Induktionsbehandling: Gilteritinib + Venetoclax + Azacitidin (GVA-regimet) i 2 cyklusser Fase II. Konsolideringsbehandling: Gilteritinib + Højdosis Cytarabin (HDAC) i 3 cyklusser Fase III. Vedligeholdelsesbehandling: Gilteritinib monoterapi i op til 3 måneder |
Fase I. Induktionsterapi (2 cyklusser): Gilteritinib plus 80 mg, oralt (po), én gang dagligt (qd), kontinuerligt fra dag 1 i cyklus 1 indtil slutningen af induktionen. Venetoclax + Azacitidin (VA-regime): Azacitidin: 75 mg/m², intravenøst (iv) eller subkutant (sc), én gang dagligt på dag 1-7 i hver 28-dages cyklus. Venetoclax: Cyklus 1: Dosisopstigning: 100 mg po på dag 1, 200 mg po på dag 2, derefter 400 mg po én gang dagligt fra dag 3 til dag 28. Efterfølgende cyklusser: 400 mg po én gang dagligt på dag 1-28 i hver 28-dages cyklus. Fase II. Konsolideringsterapi (3 cyklusser): Høj-dosis Cytarabin (HiDAC): 3,0 g/m², intravenøst (iv), over 3 timer, hver 12. time (q12h) på dag 1, 3 og 5 (i alt 6 doser pr. cyklus); Gilteritinib: Dosis øges til 120 mg, oralt (po), én gang dagligt (qd), fra dag 8 til dag 21. Intervallet mellem hver cyklus er 30 dage. Fase III. Vedligeholdelsesterapi: Gilteritinib: 120 mg, oralt (po), én gang dagligt (qd), kontinuerligt i op til 3 måneder. |
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Rate for sammensat komplet remission (CRc) efter 2 induktionscykler
Tidsramme: På dag 28 i cyklus 2 af GVA-induktionsterapi (hver cyklus varer typisk 28 dage med 2 ugers intervaller).
|
CRc defineres som andelen af deltagere, der opnår CR eller CRi baseret på 2022 ELN-kriterier. CR: Knoglemarvslaster <5%, ANC ≥1,0 x 10⁹/L, trombocytter ≥100 x 10⁹/L, ingen ekstramedullær sygdom og transfusionuafhængighed. CRi: Knoglemarvslaster <5%, ingen ekstramedullær sygdom og utilstrækkelig hematologisk restitution til at kvalificere sig til CR. |
På dag 28 i cyklus 2 af GVA-induktionsterapi (hver cyklus varer typisk 28 dage med 2 ugers intervaller).
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
MRD-negativitetsrate
Tidsramme: Ved tidspunktet for CRc-vurderingen (på dag 28 i cyklus 2).
|
Andelen af deltagere, der opnår CRc og efterfølgende opnår måleligt resterende sygdom (MRD)-negativitet, defineret som < 0,1 % ved multiparameter flowcytometri.
|
Ved tidspunktet for CRc-vurderingen (på dag 28 i cyklus 2).
|
|
Rate for dyb molekylær negativitet (for FLT3-ITD)
Tidsramme: På tidspunktet for CRc-vurderingen (på dag 28 i cyklus 2)
|
Andelen af deltagere, der opnår dyb molekylær negativitet, defineret som < 0,0001% (10^-6) via DeepScan molekylærtest, blandt patienter, der opnåede CRc
|
På tidspunktet for CRc-vurderingen (på dag 28 i cyklus 2)
|
|
Overlevelse i alt (OS)
Tidsramme: opfølgning 24 måneder
|
Tid fra tilmelding til død af enhver årsag, hvad end der kom først (censureret ved sidste opfølgning for overlevende)
|
opfølgning 24 måneder
|
|
Leukæmifri Overlevelse (LFS)
Tidsramme: opfølgning 24 måneder.
|
Tid fra første komplet remission til tilbagefald eller død, alt efter hvad der indtraf først
|
opfølgning 24 måneder.
|
|
Molekylær Fri Overlevelse (mLFS)
Tidsramme: opfølgning 24 måneder
|
Tiden fra første dybe molekylære negativ (FLT3-ITD < 0,0001%) til molekylær tilbagefald (over 0,0001% grænsen) eller død af enhver årsag
|
opfølgning 24 måneder
|
|
Kumulativ incidens af recidiv (CIR)
Tidsramme: opfølgning 24 måneder
|
Den kumulative sandsynlighed for morfologisk tilbagefald, hvor død uden tilbagefald betragtes som en konkurrerende risiko.
|
opfølgning 24 måneder
|
|
Kumulativ incidens af molekylær recidiv (mCIR)
Tidsramme: opfølgning 24 måneder
|
Den kumulative sandsynlighed for molekylær recidiv, defineret som genopdukken af FLT3-ITD på eller over 0,0001%-tærsklen, for deltagere, der opnåede dyb molekylær negativitet, med død uden molekylær recidiv betragtet som en konkurrerende risiko.
|
opfølgning 24 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- IIT20250133C
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Akut myeloid leukæmi
-
Washington University School of MedicineTrukket tilbageRefraktær akut myeloid leukæmi | Recidiverende akut myeloid leukæmiForenede Stater
-
C. Babis AndreadisGateway for Cancer Research; AVEO Pharmaceuticals, Inc.AfsluttetAkut myeloid leukæmi | Refraktær akut myeloid leukæmi | Recidiverende akut myeloid leukæmiForenede Stater
-
Children's Oncology GroupNational Cancer Institute (NCI)AfsluttetAkut myeloid leukæmi i barndommen/andre myeloid malignitetForenede Stater
-
Xuzhou Medical UniversityRekrutteringAkut myeloid leukæmi, i tilbagefald | Akut myeloid leukæmi refraktærKina
-
Yale UniversityPfizerAfsluttetAKUT MYELOID LEUKÆMIForenede Stater
-
Grupo Argentino de Tratamiento de la Leucemia AgudaRekrutteringAkut myeloid leukæmi, voksenArgentina
-
Betta Pharmaceuticals Co., Ltd.Ikke rekrutterer endnuAkut myeloid leukæmi leukæmiKina
-
CSPC ZhongQi Pharmaceutical Technology Co., Ltd.Rekruttering
-
Dana-Farber Cancer InstituteNational Institute of Nursing Research (NINR)AfsluttetAkut myeloid leukæmi (AML)Forenede Stater
-
Gruppo Italiano Trapianto di Midollo OsseoAfsluttet