Gilteritinib pluss VA etterfulgt av konsolideringskjemoterapi ved nyoppdaget FLT3-ITD+ AML (GANCE)
En enkelt-senter, prospektiv, en-arm fase II klinisk studie av konsolidering med høydose cytarabin etter dyp molekylær remisjon indusert av Gilteritinib pluss VA-regimen hos nydiagnostiserte AML-pasienter med intermediær risiko og FLT3-ITD-mutasjon
Denne kliniske studien har som mål å vurdere om molekylær MRD-styrt kjemoterapi effektivt kan behandle FLT3-ITD-mutert AML og potensielt erstatte allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon. Den søker primært å besvare:
- Hva er fullstendig remisjonsraten etter innledende induksjon med Gilteritinib, Venetoclax og Azacitidin?
- Hva er overlevelsesratene og sikkerheten til påfølgende høydose cytarabin-konsolidering etter to sykluser av denne induksjonsterapien? Som en enarmsstudie vil resultatene bli sammenlignet med historiske data fra standardbehandlinger (inkludert transplantasjon) for å vurdere om den nye strategien er like eller mer effektiv.
Deltakere vil:
- Gjennomgå tre sykluser med høydose cytarabin-konsolidering etter to sykluser med induksjonsterapi, avhengig av å oppnå dyp FLT3-ITD molekylær remisjon.
- Starte Gilteritinib-vedlikeholdsterapi etter konsolidering hvis FLT3-ITD fortsatt er påviselig, og fortsette til dyp molekylær remisjon er oppnådd igjen.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Denne enkelt-senter, fase II-studien evaluerer en ny, transplantat-sparende strategi for fitte pasienter med nylig diagnostisert intermediær-risiko akutt myeloid leukemi (AML) med FLT3-ITD-mutasjoner. Den sentrale hypotesen er at å oppnå dyp molekylær remisjon – målt med en svært sensitiv test kalt "DeepScan" (Levis et al., Blood 2022) – kan identifisere en undergruppe av pasienter som kan oppnå langtids-overlevelse uten allogen hematopoietisk stamcelle-transplantasjon (allo-HSCT).
Den terapeutiske strategien består av en sekvensiell tre-fase tilnærming:
Induksjon: Initial terapi kombinerer FLT3-hemmeren gilteritinib med venetoclax og azacitidin (GVA-regimet). Denne synergistiske tilnærmingen retter seg mot leukemi gjennom samtidig hemming av FLT3- og BCL-2-veiene, med mål om å oppnå høye rater av komplett remisjon og dyp molekylær fjerning.
Konsolidering: Pasienter som oppnår dyp FLT3-ITD-negativitet, vurdert med "DeepScan" minimal residual sykdom (MRD)-testen etter induksjonsterapi, vil fortsette til konsolidering med høy-dose cytarabin (2 g/m² to ganger daglig i 3 dager) i tre sykluser, samtidig med gilteritinib.
Vedlikehold: Pasienter som opprettholder dyp FLT3-ITD-negativitet vil motta gilteritinib-monoterapi med 120 mg daglig i 3 måneder. De med påvisbare mutasjoner vil bli trukket fra studien.
En nøkkelinnovasjon i denne studien er implementeringen av "DeepScan", en neste-generasjons sekvenseringsbasert test som er utviklet i samarbeid med professor Levis' team. Denne metoden påviser FLT3-ITD-mutasjoner med en sensitivitet på opptil 10⁻⁶, og overgår konvensjonelle MRD-overvåkningsteknikker. Den er designet for å nøyaktig definere en tilstand av dyp molekylær remisjon, som fungerer som den primære biomarkøren for å rette pasienter mot en transplantat-fri vei.
Denne studien utfordrer dagens standardbehandling, hvor allo-HSCT ofte anbefales. Ved prospektivt å vurdere om dype molekylære responser – indusert og opprettholdt gjennom dette målrettede og kjemoterapi-inkluderende regimet – kan føre til varig overlevelse, har studien som mål å gi bevis for et paradigmeskifte i behandlingen av FLT3-ITD-mutert AML, og potensielt tilby et transplantat-fri alternativ for utvalgte pasienter.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Jie Sun
- Telefonnummer: +8613867439726
- E-post: jsun1492@zju.edu.cn
Studiesteder
-
-
Zhejiang
-
Hangzhou, Zhejiang, Kina, 310000
- Rekruttering
- The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine
-
Ta kontakt med:
- Jie Sun, MD,PH.D
- Telefonnummer: +8613867439726
- E-post: jsun1492@zju.edu.cn
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Hver deltaker (eller deres juridiske representant) må signere et informert samtykkeskjema (ICF) før noen spesifikke studierutiner eller tester, som indikerer at han/hun forstår formålet og rutinene i studien og er villig til å delta.
- Alder ≥ 18 år eller nådd lovlig minste voksenalder (hvilken som er størst) og ≤ 60 år (ved screening);
- Nydiagnostisert akutt myeloid leukemi med FLT3-ITD-mutasjon i henhold til European LeukemiaNet (ELN) 2022 diagnostiske kriterier (ingen VAF-krav), uten lavrisiko- eller høyrisikogenetiske trekk som definert av ELN 2022.
- ECOG ytelsestatus ≤ 2. Biokjemiske indikatorer må være innenfor følgende grenser innen 21 dager før randomisering og ved baseline: ALT og AST ≤ 3× øvre normalgrense (ULN); totalt bilirubin ≤ 3× ULN; serumkreatinin ≤ 2× ULN eller CrCl ≥ 40 ml/min. LVEF bestemt ved ekkokardiografi er innenfor normalområdet (LVEF > 50%).
Eksklusjonskriterier:
- Diagnostisert med akutt promyelocytisk leukemi (APL), BCR-ABL-positiv akutt myeloid leukemi, eller AML sekundær til tidligere kjemoterapi eller stråleterapi.
- Historie med andre maligniteter, bortsett fra adekvat behandlet ikke-malign hudmelanom, kurert in situ-tumor, eller andre solide tumorer som har blitt behandlet og har hatt ingen tegn på sykdom i minst 2 år.
- Vurdert som uegnet for intensiv kjemoterapi basert på følgende kriterier: ECOG ytelsestatus ≥ 2 ved screening; alvorlige hjertesykdommer (f.eks. kongestiv hjertesvikt som krever behandling, ejeksjonsfraksjon ≤ 50%, eller kronisk stabil angina); alvorlige lungesykdommer (f.eks. DLCO ≤ 65% eller FEV1 ≤ 65%); kreatininclearance < 45 ml/min (beregnet med Cockcroft-Gault-ligningen), leversykdom med totalt bilirubin > 1,5 ganger den normale øvre grensen (ULN); andre komorbiditeter som anses uforenlige med intensiv kjemoterapi av behandlende lege.
- Ukontrollerte sopp-, bakterie- eller virusinfeksjoner.
- Kjent aktiv klinisk relevant leversykdom (f.eks. aktiv hepatitt B eller C); kjent historie med HIV-infeksjon (deltakere bør gjennomgå HIV-testing før randomisering).
- Historie med allergi mot noen hjelpestoffer i gilteritinib-tabletter.
- Gravide eller ammende kvinner.
- Andre tilstander som anses uegnet for denne studien av forskeren.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: GVA + HDAC-konsolidering + Gilteritinib-vedlikehold
Dette er en enarmsstudie som inneholder tre faser: Fase I. Induksjonsterapi: Gilteritinib + Venetoclax + Azacitidin (GVA-regimet) i 2 sykluser Fase II. Konsolideringsterapi: Gilteritinib + Høy dose cytarabin (HDAC) i 3 sykluser Fase III. Vedlikeholdsterapi: Gilteritinib monoterapi i opptil 3 måneder |
Fase I. Induksjonsterapi (2 sykluser): Gilteritinib pluss 80 mg, peroralt (po), en gang daglig (qd), kontinuerlig fra dag 1 i syklus 1 til slutten av induksjonen.Venetoclax + Azacitidin (VA-regimen): Azacitidin: 75 mg/m², intravenøst (iv) eller subkutant (sc), en gang daglig på dag 1-7 i hver 28-dagers syklus.Venetoclax: Syklus 1: Dosisøkning: 100 mg po på dag 1, 200 mg po på dag 2, deretter 400 mg po en gang daglig fra dag 3 til dag 28.Etterfølgende sykluser: 400 mg po en gang daglig på dag 1-28 i hver 28-dagers syklus. Fase II.Konsolideringsterapi (3 sykluser): Høy dose cytarabin (HiDAC): 3,0 g/m², intravenøst (iv), over 3 timer, hver 12. time (q12h) på dag 1, 3 og 5 (totalt 6 doser per syklus)；Gilteritinib: Dosis økt til 120 mg, peroralt (po), en gang daglig (qd), fra dag 8 til dag 21.Intervallet for hver syklus er 30 dager. Fase III.Vedlikeholdsterapi: Gilteritinib: 120 mg, peroralt (po), en gang daglig (qd), kontinuerlig i opptil 3 måneder. |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sammensatt komplett remisjon (CRc)-rate etter 2 induksjonssykluser
Tidsramme: På dag 28 i syklus 2 av GVA-induksjonsterapi (hver syklus er typisk 28 dager med 2 ukers intervaller).
|
CRc er definert som andelen deltakere som oppnår CR eller CRi basert på 2022 ELN-kriteriene. CR: Benmargsblaster <5 %, ANC ≥1,0 x 10⁹/L, trombocytter ≥100 x 10⁹/L, ingen ekstramedullær sykdom og uavhengighet av transfusjon. CRi: Benmargsblaster <5 %, ingen ekstramedullær sykdom og utilstrekkelig hematologisk gjenoppretting til å kvalifisere for CR. |
På dag 28 i syklus 2 av GVA-induksjonsterapi (hver syklus er typisk 28 dager med 2 ukers intervaller).
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
MRD-negativitetsrate
Tidsramme: Ved tiden for CRc-vurdering (på dag 28 i syklus 2).
|
Andelen deltakere som oppnår CRc og deretter oppnår målbar residual sykdom (MRD)-negativitet, definert som < 0,1 % ved multiparameter flytsytometri.
|
Ved tiden for CRc-vurdering (på dag 28 i syklus 2).
|
|
Dyp molekylær negativitetsrate (for FLT3-ITD)
Tidsramme: Ved tidspunktet for CRc-vurdering (på dag 28 i syklus 2)
|
Andelen av deltakerne som oppnår dyp molekylær negativ, definert som < 0,0001% (10^-6) via DeepScan molekylær test, til pasientene som oppnådde CRc
|
Ved tidspunktet for CRc-vurdering (på dag 28 i syklus 2)
|
|
Overlevelse (OS)
Tidsramme: oppfølging 24 måneder
|
Tid fra inkludering til død av enhver årsak, avhengig av hva som inntraff først (sensurert ved siste oppfølging for overlevende)
|
oppfølging 24 måneder
|
|
Leukemifri overlevelse (LFS)
Tidsramme: oppfølging 24 måneder.
|
Tid fra første fullstendig remisjon til tilbakefall eller død, avhengig av hva som skjer først
|
oppfølging 24 måneder.
|
|
Molekylær fri overlevelse (mLFS)
Tidsramme: oppfølging 24 måneder
|
Tiden fra første dyp molekylær negativ (FLT3-ITD < 0,0001%) til molekylær tilbakefall (over 0,0001%-terskelen) eller død av enhver årsak
|
oppfølging 24 måneder
|
|
Kumulativ forekomst av tilbakefall (CIR)
Tidsramme: oppfølging 24 måneder
|
Den kumulative sannsynligheten for morfologisk tilbakefall, med død uten tilbakefall som en konkurrerende risiko.
|
oppfølging 24 måneder
|
|
Kumulativ insidens av molekylær tilbakefall (mCIR)
Tidsramme: oppfølging 24 måneder
|
Den kumulative sannsynligheten for molekylær tilbakefall, definert som gjenoppståelse av FLT3-ITD på eller over 0,0001 %-terskelen, for deltakere som oppnådde dyp molekylær negativitet, med død uten molekylært tilbakefall regnet som en konkurrerende risiko.
|
oppfølging 24 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- IIT20250133C
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .