Gilteritinib Mais VA Seguido de Quimioterapia de Consolidação em LMA FLT3-ITD+ Recém-Diagnosticada (GANCE)
Um Estudo Clínico de Fase II, Prospetivo, de Braço Único, Num Único Centro, de Consolidação com Citarabina em Alta Dose Após Remissão Molecular Profunda Induzida pelo Regime Gilteritinib mais VA em Doentes com LMA de Risco Intermédio Recém-Diagnosticados e Aptos, com Mutação FLT3-ITD
Este ensaio clínico visa avaliar se a quimioterapia guiada por doença residual mínima molecular pode tratar eficazmente a leucemia mieloide aguda com mutação FLT3-ITD e potencialmente substituir o transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas. Procura principalmente responder a:
- Qual é a taxa de remissão completa após a indução inicial com Gilteritinibe, Venetoclax e Azacitidina?
- Quais são as taxas de sobrevivência e a segurança da consolidação subsequente com citarabina de alta dose após dois ciclos desta terapia de indução? Como um estudo de braço único, os resultados serão comparados com dados históricos de tratamentos padrão (incluindo transplante) para avaliar se a nova estratégia é igual ou mais eficaz.
Os participantes irão:
- Realizar três ciclos de consolidação com citarabina de alta dose após dois ciclos de terapia de indução, desde que atinjam remissão molecular profunda de FLT3-ITD.
- Iniciar terapia de manutenção com Gilteritinibe após a consolidação se o FLT3-ITD permanecer detetável, continuando até que seja alcançada novamente uma remissão molecular profunda.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este ensaio de fase II, unicêntrico, avalia uma nova estratégia poupadora de transplante para doentes aptos com leucemia mieloide aguda (LMA) de risco intermédio recém-diagnosticada e com mutações FLT3-ITD. A hipótese central é que alcançar uma remissão molecular profunda – medida por um ensaio altamente sensível denominado "DeepScan" (Levis et al., Blood 2022) – pode identificar um subconjunto de doentes que poderão atingir sobrevivência a longo prazo sem transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (TACEH).
A estratégia terapêutica consiste numa abordagem sequencial de três fases:
Indução: A terapia inicial combina o inibidor de FLT3 gilteritinib com venetoclax e azacitidina (o regime GVA). Esta abordagem sinérgica tem como alvo a leucemia através da inibição simultânea das vias FLT3 e BCL-2, visando alcançar taxas elevadas de remissão completa e eliminação molecular profunda.
Consolidação: Os doentes que alcançarem negatividade profunda para FLT3-ITD, avaliada pelo ensaio de doença residual mínima (DRM) "DeepScan" após a terapia de indução, avançarão para consolidação com citarabina em alta dose (2 g/m² duas vezes por dia durante 3 dias) durante três ciclos, em simultâneo com gilteritinib.
Manutenção: Os doentes que mantiverem negatividade profunda para FLT3-ITD receberão monoterapia com gilteritinib a 120 mg diários durante 3 meses. Aqueles com mutações detetáveis serão retirados do estudo.
Uma inovação chave deste ensaio é a implementação do "DeepScan", um ensaio baseado em sequenciação de próxima geração co-desenvolvido com a equipa do Professor Levis. Este método deteta mutações FLT3-ITD com uma sensibilidade de até 10⁻⁶, superando as técnicas convencionais de monitorização de DRM. Foi concebido para definir com precisão um estado de remissão molecular profunda, que serve como biomarcador primário para orientar os doentes para uma via sem transplante.
Este estudo desafia o padrão de cuidados atual, no qual o TACEH é frequentemente recomendado. Ao avaliar prospetivamente se as respostas moleculares profundas – induzidas e mantidas através deste regime direcionado e que inclui quimioterapia – podem levar a uma sobrevivência duradoura, o ensaio visa fornecer evidências para uma mudança de paradigma no tratamento da LMA com mutação FLT3-ITD, oferecendo potencialmente uma alternativa sem transplante para doentes selecionados.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Jie Sun
- Número de telefone: +8613867439726
- E-mail: jsun1492@zju.edu.cn
Locais de estudo
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Zhejiang
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Hangzhou, Zhejiang, China, 310000
- Recrutamento
- The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine
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Contato:
- Jie Sun, MD,PH.D
- Número de telefone: +8613867439726
- E-mail: jsun1492@zju.edu.cn
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Cada participante (ou o seu representante legal) deve assinar um formulário de consentimento informado (FCI) antes de quaisquer procedimentos ou testes específicos do estudo, indicando que compreende o objetivo e os procedimentos do estudo e está disposto a participar.
- Idade ≥ 18 anos ou atingir a idade adulta mínima legal (o que for maior) e ≤ 60 anos (no rastreio);
- Leucemia mieloide aguda recentemente diagnosticada com mutação FLT3-ITD de acordo com os critérios de diagnóstico da European LeukemiaNet (ELN) 2022 (sem requisito de VAF), sem características genéticas de baixo ou alto risco conforme definido pela ELN 2022.
- Estado de desempenho ECOG ≤ 2. Os indicadores bioquímicos devem estar dentro dos seguintes limites nos 21 dias antes da randomização e na linha de base: ALT e AST ≤ 3× limite superior do normal (LSN); bilirrubina total ≤ 3× LSN; creatinina sérica ≤ 2× LSN ou CrCl ≥ 40 mL/min. FEVE determinada por ecocardiografia está dentro do intervalo normal (FEVE > 50%).
Critérios de Exclusão:
- Diagnosticado com leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia mieloide aguda positiva para BCR-ABL, ou LMA secundária a quimioterapia ou radioterapia prévia.
- Histórico de outras neoplasias malignas, exceto melanoma cutâneo não maligno adequadamente tratado, tumores in situ curados, ou outros tumores sólidos que foram tratados e não apresentam evidência de doença há pelo menos 2 anos.
- Avaliado como inadequado para quimioterapia intensiva com base nos seguintes critérios: estado de desempenho ECOG ≥ 2 no rastreio; doenças cardíacas graves (ex., insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento, fração de ejeção ≤ 50%, ou angina estável crónica); doenças pulmonares graves (ex., DLCO ≤ 65% ou FEV1 ≤ 65%); depuração de creatinina < 45 ml/min (calculada pela equação de Cockcroft-Gault), doença hepática com bilirrubina total > 1,5 vezes o limite superior normal (LSN); quaisquer outras comorbidades consideradas incompatíveis com quimioterapia intensiva pelo médico assistente.
- Infeções fúngicas, bacterianas ou virais não controladas.
- Doença hepática clinicamente relevante ativa conhecida (ex., hepatite B ou C ativa); histórico conhecido de infeção por VIH (os participantes devem realizar teste de VIH antes da randomização).
- Histórico de alergia a qualquer excipiente dos comprimidos de gilteritinib.
- Mulheres grávidas ou a amamentar.
- Outras condições consideradas inadequadas para este estudo pelo investigador.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Consolidação com GVA + HDAC + Manutenção com Gilteritinib
Este é um estudo de braço único que contém três fases: Fase I. Terapia de Indução: Gilteritinib + Venetoclax + Azacitidina (Regime GVA) durante 2 ciclos Fase II. Terapia de Consolidação: Gilteritinib + Citarabina em Alta Dose (HDAC) durante 3 ciclos Fase III. Terapia de Manutenção: Monoterapia com Gilteritinib por até 3 meses |
Fase I. Terapia de Indução (2 ciclos): Gilteritinib mais 80 mg, por via oral (po), uma vez por dia (qd), continuamente desde o Dia 1 do Ciclo 1 até ao final da Indução.Venetoclax + Azacitidina (Regime VA): Azacitidina: 75 mg/m², por via intravenosa (iv) ou subcutânea (sc), uma vez por dia nos Dias 1-7 de cada ciclo de 28 dias.Venetoclax: Ciclo 1: Escalada de dose: 100 mg po no Dia 1, 200 mg po no Dia 2, depois 400 mg po uma vez por dia do Dia 3 ao Dia 28.Ciclos Seguintes: 400 mg po uma vez por dia nos Dias 1-28 de cada ciclo de 28 dias. Fase II. Terapia de Consolidação (3 ciclos): Citarabina de Alta Dose (HiDAC): 3,0 g/m², por via intravenosa (iv), ao longo de 3 horas, a cada 12 horas (q12h) nos Dias 1, 3 e 5 (total de 6 doses por ciclo); Gilteritinib: Dose aumentada para 120 mg, por via oral (po), uma vez por dia (qd), do dia 8 ao dia 21. O intervalo de cada ciclo é de 30 dias. Fase III. Terapia de Manutenção: Gilteritinib: 120 mg, por via oral (po), uma vez por dia (qd), continuamente até 3 meses. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de Remissão Completa Composta (CRc) após 2 ciclos de indução
Prazo: No dia 28 do ciclo 2 da terapia de indução GVA (cada ciclo tem tipicamente 28 dias com intervalos de 2 semanas).
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A CRc é definida como a proporção de participantes que alcançam CR ou CRi com base nos critérios da ELN de 2022. CR: Blastos na medula óssea <5%, ANC ≥1,0 x 10⁹/L, plaquetas ≥100 x 10⁹/L, ausência de doença extramedular e independência de transfusões. CRi: Blastos na medula óssea <5%, ausência de doença extramedular e recuperação hematológica insuficiente para se qualificar como CR. |
No dia 28 do ciclo 2 da terapia de indução GVA (cada ciclo tem tipicamente 28 dias com intervalos de 2 semanas).
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de Negatividade do MRD
Prazo: Na altura da avaliação da CRc (no dia 28 do ciclo 2).
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A proporção de participantes que atingem CRc e subsequentemente atingem negatividade da Doença Residual Mensurável (DRM), definida como < 0,1% por citometria de fluxo multiparamétrica.
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Na altura da avaliação da CRc (no dia 28 do ciclo 2).
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Taxa de Negatividade Molecular Profunda (para FLT3-ITD)
Prazo: No momento da avaliação CRc (no dia 28 do ciclo 2)
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A proporção de participantes que atingem a negatividade molecular profunda, definida como < 0,0001% (10^-6) através do ensaio molecular DeepScan, em relação aos doentes que atingiram a RCc
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No momento da avaliação CRc (no dia 28 do ciclo 2)
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Sobrevivência Global (OS)
Prazo: follow up 24 meses
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Tempo desde a inscrição até à morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro (censurado na última consulta de seguimento para sobreviventes)
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follow up 24 meses
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Sobrevivência Livre de Leucemia (SLL)
Prazo: follow up 24 meses.
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Tempo desde a primeira remissão completa composta até recidiva ou morte, o que ocorrer primeiro
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follow up 24 meses.
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Sobrevivência Livre Molecular (mLFS)
Prazo: follow up 24 meses
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O tempo desde a primeira negatividade molecular profunda (FLT3-ITD < 0,0001%) até à recaída molecular (acima do limiar de 0,0001%) ou morte por qualquer causa
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follow up 24 meses
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Incidência Cumulativa de Recaída (CIR)
Prazo: seguimento de 24 meses
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A probabilidade cumulativa de recaída morfológica, considerando a morte sem recaída como um risco concorrente.
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seguimento de 24 meses
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Incidência Cumulativa de Recaída Molecular (mCIR)
Prazo: seguimento 24 meses
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A probabilidade cumulativa de recidiva molecular, definida como o reaparecimento de FLT3-ITD no ou acima do limiar de 0,0001%, para participantes que atingiram negatividade molecular profunda, considerando a morte sem recidiva molecular como um risco competitivo.
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seguimento 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- IIT20250133C
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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