冠状動脈性心臓病のためのネットワーク対話を通じた人口と結果の解決策のための迅速な関与 (RESPOND)

1. 研究の根拠 心臓代謝疾患はウィスコンシン州における罹患率と死亡率の主要な原因であり、今後数十年にわたり負担が増加すると予想されている39。これらの疾患の発症を予防または遅延させるための重要な最初のステップは、個人レベルでの疾患リスクを評価することである。しかし、従来の危険因子に基づく疾患イベントのリスク予測の精度は依然として限定的である。ポリジェニック・リスク・スコア（PRS）をリスク方程式に組み込むことでリスク予測は改善されるが、患者や医療提供者の間でPRSに対する理解が不足していることを考慮すると、一次医療現場にPRSをどのように統合するのが最善かについては不確実性が残っている。心臓代謝疾患のリスクに関する確率的推定は誤解される可能性があり、遺伝的リスク評価は資源の乏しい農村部や都市部の低所得地域に住む人々から信頼されないかもしれない。疾患リスク推定を洗練させるためにPRSを利用する可能性は、その臨床的有用性を評価するための数多くの研究を生み出してきた。しかし、その大多数は大学病院などの三次医療機関で実施されており、医療へのアクセスが限られている地域社会が取り残される可能性が懸念されている。

   本研究では、そのような疾患に対するPRSの使用が、農村部および都市部の低所得地域における健康アウトカムにどのような影響を与えるかを調査する。ウィスコンシン州の農村地域および都市部の低所得地域のコミュニティにおいて社会的負担の大きい冠動脈疾患（CHD）のPRSを提供することが、適切な予防措置の開始につながるかどうかを評価する。我々は、大学病院の予防心臓病学部門においてCHDのポリジェニック・リスクを開示したMIGENES無作為化臨床試験（RCT）を実施した経験を活用する。この研究では、CHDのPRSを受けた個人は、従来のリスク推定を受けた個人よりも近期的および長期的なアウトカムが良好であることが示された。提案する研究では、実用的RCTを実施し、農村部の医療センターと都市部の連邦政府認定地域保健センター（FQHC）の一次医療クリニックという「実世界」の環境に調査を拡大する。我々の仮説は、CHDのPRSを受けるよう無作為割り付けされた患者は、従来のリスク推定を受けた患者よりもスタチン薬を開始する頻度が高くなるというものである。

   フォーカスグループを通じてコミュニティ諮問委員会（CAB）を関与させ、PRSに基づくスクリーニングの実施、関連する医療的・生活習慣介入、CHDリスクを低減する公衆衛生戦略に関するフィードバックを収集する。フィードバックは、医療提供者教育、ウィスコンシン州住民へのターゲットを絞ったアウトリーチ、導入障壁の特定に役立てられる。また、一次医療医師および患者のポリジェニック・リスクへの理解度、PRS検査に対する態度、結果に基づく意図する行動を評価し、農村部と都市部の環境間で回答を比較する。

2. 研究デザインの説明 2か所（農村部対都市部）で実用的無作為化比較試験を実施する。各施設では、既知のCHDがなく、スタチン薬を服用していない40〜69歳の成人100名を登録する。CHDの10年リスクは、プールドコホート方程式（PCE）に基づいて推定される。参加者は、心血管リスクがどのように推定されるか、生活習慣の変更や薬物療法がそのようなリスクをどのように低減できるか、およびPRSを受けるよう無作為割り付けされた参加者においては、遺伝的リスクの確率的性質について説明するビデオを視聴する。DNAは唾液/血液から採取され、CLIA認定実験室においてグローバル・ダイバーシティ・アレイを使用してCHDのPRSが計算される。その後、患者はかかりつけ医（PCP）に会い、10年CHDリスク推定値を確認し、スタチン療法に関する共有意思決定を行う。患者および臨床医のポリジェニック・リスク情報の理解度、ならびに健康関連および行動的アウトカムを評価する。

   訪問 #1: 研究に同意した個人において、研究コーディネーターがベースライン研究訪問時に身長、体重、血圧を測定する。人口統計学的情報、服薬歴、家族歴（上記詳細）が収集される。訓練を受けた担当者が5mlの採血を行い、脂質パネルおよびジェノタイピング用とする。参加者は、ベースライン定性評価のための調査票に記入する。（例：数的リテラシー、遺伝的リテラシー、認識された心臓病リスク、認識された個人的コントロール、変化への意図、不安、イベントの影響、PRS結果の理解における遺伝的決定論、喫煙状況、食事性脂肪、身体活動レベル、電子健康記録（EHR）へのPRS記載に関する懸念、PRSに応答して医療支援またはカウンセリングを求める意図、家族への結果共有に関する見解、将来の雇用可能性または保険適用に関する懸念）

   訪問 #2: 参加者は2か月後に戻り、従来のリスクスコア（CRS）に基づくリスク推定値の開示対統合リスクスコア（IRS）に無作為割り付けられる。研究コーディネーターが10年冠動脈疾患リスクを開示し、被験者に10分間の教育ビデオを見せる。その後、かかりつけ医/医療提供者との面談が行われる。患者と医療提供者は、スタチン開始に関する共有意思決定を行う。参加者は、開示後の定性評価を評価するための調査票に記入する。（例：認識された心臓病リスク、認識された個人的コントロール、変化への意図、イベントの影響、PRS結果の理解における遺伝的決定論、喫煙状況、食事性脂肪、身体活動、結果の伝達、結果の理解、共有意思決定の満足度、知識の伝達、決断の葛藤、記憶、決断の後悔、電子健康記録（EHR）へのPRS記載に関する懸念、PRSに応答して医療支援またはカウンセリングを求める意図、家族への結果共有に関する見解、将来の雇用可能性または保険適用に関する懸念）

3. 研究目的/エンドポイント 主要エンドポイントは、2群間におけるスタチン開始の比較である。副次エンドポイントには、最初の6か月以内のLDL-C値、CHDの新規診断およびCHDの検査、体重、血圧、禁煙が含まれる。

   医師アウトカム。診察後調査票により、医師のリスクコミュニケーションツールおよび意思決定プロセスに対する満足度を評価する。PRSの解釈に関連するあらゆるバイアスに対処する。調査票は患者面談直後に完了される。

4. 適格基準

   包含基準:

   40〜69歳の成人（女性と男性の数は同数）

   除外基準:

   既知の冠動脈疾患の既往歴 スタチン使用

5. 研究介入の説明 十分に予測力のあるバイオマーカーの不足により、心臓代謝疾患の多変量リスク予測方程式の識別能力は依然として限定的である。ポリジェニック・リスク・スコア（PRS）は直交するリスク情報を提供し、それによりリスク予測方程式の精度を向上させる。リスク予測の精度を高め、アウトカムを改善するためのPRSの潜在的有用性は、複数の報告で強調されているが、資源の乏しい農村部および都市部の低所得地域では研究されていない。PRSが予防的実践と早期介入を通じて患者の健康改善を可能にするとの楽観論がある一方で、一般市民および医療専門家の双方において、一般的な疾患のリスクに関する確率的推定を提供するPRS検査の理解が不十分であることが懸念されている。

6. 研究手順 研究施設: 本研究は2か所で実施される: ミルウォーキーのアウトリーチ・コミュニティ・ヘルス・センター（OCHC）一次医療クリニックおよびテダケア医療センター（TCMC）-ショーノ。OCHC - ミルウォーキーは連邦政府認定地域保健センターであり、成人（>18歳）患者に対して年間>8,000件の一次医療訪問を提供している。TCMC - ショーノは年間約12,000〜15,000件の一次医療診療を提供している。

   登録: 適格参加者には、参加一次医療クリニックで診療を受け、CHDの既往歴がなく、研究施設にかかりつけ医（PCP）がおり、現在スタチン療法を受けておらず、試験期間中参加する意思のある40〜69歳の男性および女性が含まれる。効率的な特定および募集を可能にするため、適格である可能性のある患者を特定するために、EHRデータウェアハウスに検証済みアルゴリズムを適用する。募集は、ターゲットを絞った電子メール、患者ポータルメッセージ、医療提供者へのベストプラクティスアラート（BPA）、診療訪問時の直接的な関与を含む複数のアウトリーチ戦略を活用する。BPAは、患者が適格基準を満たしたときに臨床医にリアルタイムで通知し、簡潔な研究概要と参加について話し合うオプションまたは患者を研究コーディネーターに紹介するオプションを提供する。関心のある参加者は、安全な患者ポータルを通じて電子同意を提供し、登録することができる。信頼性のあるインターネットアクセスまたは知識がない個人については、幅広いアクセシビリティを確保するために、従来の登録方法（例：電話または対面での連絡）が利用可能となる。すべての参加者は、確立されたかかりつけ医（PCP）を持つことが求められる。

   ジェノタイピング: ジェノタイピングは、ブロード研究所のCLIA認定およびCAP認定実験室において、約180万SNPを含み、2500万以上のSNPをインプットするグローバル・ダイバーシティ・アレイで実施される。ブロード研究所の研究用ジェノタイピングサービスには、サンプル収集キット、アレイ、試薬、DNA抽出、データ処理、および研究サンプルを追跡し、登録を管理し、データにアクセスするためのカスタムオンラインダッシュボードが含まれる。ダッシュボードは、登録された参加者、受領したキットの割合、サンプルの進捗状況、およびPRS結果を追跡する。

   ベースライン測定: 人口統計学的要因（自己申告の人種および民族性（SIRE）、個人の病歴、社会歴、家族歴、教育達成度、自宅住所から導出された社会経済的状態および環境情報、健康の社会的決定要因（SDOH）、主要言語、および保険状況（例：民間保険、メディケア、無保険）に関する情報を、EHRおよび調査データから取得する。参加者は、喫煙状況、食事、身体活動、疾患リスクの認識、従来の危険因子、および家族歴86,87を評価するベースライン調査を完了する。身長、体重、および血圧は、ベースライン研究訪問時に研究コーディネーターが測定する。研究データはREDCapデータベース105,106に格納される。

   家族歴: 家族歴は貴重なゲノミクスツール107であり、PRSを返すための重要な文脈的背景を提供する。eMERGEフェーズIV研究で現在使用されている家族歴ツールを使用する。94 早期CHDの家族歴は、55歳未満の第一度近親男性親族または65歳未満の第一度近親女性親族におけるCHDイベントの発生と定義される。

   PRSの計算: 各参加者について、ゲノムワイドPRS for CHDを、単一塩基多型（SNV）ジェノタイプの加重和として計算する。ここで、各ジェノタイプはSNVのマイナーアレルの用量をコードし、重みは表現型に対するSNVの効果量（対数オッズ比）を表す。異なる祖先集団に移植可能な、最新かつ最高の性能を持つ多祖先PRSを使用する。

   結果の返却: 結果の準備が整ったら、参加者に手紙を送り、研究コーディネーターとのアポイントメントを設定するよう依頼する。研究コーディネーターは結果を要約し、疾患危険因子およびリスク低減の潜在的手段について10分間のビデオを参加者に見せる。CHDの従来のリスクスコア（CRS）は、プールドコホート方程式（PCE）を使用して計算される。統合リスクスコア（IRS）は、PRSとPCEを組み合わせることによって計算される。臨床データは抽出され、正規化され、REDCapに格納される。遺伝カウンセラーとの面談は、それを希望する参加者に利用可能となる。

   無作為化: 参加者は、かかりつけ医（PCP）訪問前に、CRSのみに基づくリスク開示対IRSに無作為割り付けられる。割り付け隠蔽を確保するために、研究コーディネーターは研究統計学者によって設定された中央無作為化ラインに相談し、患者を2群（1:1）に無作為割り付けする。一方の群はPRSをPCEに組み込んで導出されたIRSを受け、他方の群（n=100）はPCEに基づくCRSのみを受ける。参加者は、年齢と性別を両群でバランスさせるために、置換ブロックアルゴリズム（ブロックサイズ8）を使用して無作為割り付けされる。盲検化。患者および臨床医は、PRSがリスク推定値を変更する可能性があることを認識する。データアナリストは割り付けを盲検化される。意向治療の原則。すべての患者を研究完了まで追跡し、無作為割り付けされた通りに主に分析するためのリソースが確保される。忠実度。参加臨床医は、遺伝子型情報に基づくリスク推定値を組み込んだゲノミクス意思決定支援ツールの使用に関する正式なトレーニングを受ける。このトレーニングは研究実施者によって行われ、模擬セッションが実施されるため、臨床医はツールとリスクを開示する標準的な言語に完全に精通する。

7. 評価対象者数 評価対象者は合計200名であり、以下を含む: 都市部施設（アウトリーチ・コミュニティ・ヘルス・センター）で100名、農村部施設（テダケア医療センター-ショーノ）で100名
8. 2つの研究群間の主要および副次エンドポイントの差を分析するための統計的方法。データの初期評価には、生データの検査、記述統計、外れ値および群分布の検討、欠損データの評価が含まれる。患者無作為化試験に適した標準的な技術を使用し、各アウトカムを研究群間で比較する。連続アウトカムにはt検定、二値アウトカムにはカイ二乗検定を使用する。2つの研究群間でベースライン特性に差がある場合は、研究群を示す指標を含む回帰モデルを使用してこれらを考慮する。探索的分析を実施し、a) CHDの家族歴の有無が研究アウトカムに影響を与えるかどうか、および b) アウトカムが施設（農村部対都市部）によって異なるかどうかを評価する。

サンプルサイズおよび検出力計算。サンプルサイズは、対照群でのスタチン開始率20%から介入群（PRS開示）での40%への絶対差を検出するために90%の検出力を目指して設定された。両側α = 0.05、2つの独立した比率に対する正規近似公式を使用する。スタチン開始の予想頻度は、我々の以前のMIGENES臨床試験48のデータに基づいている。15〜20%の追跡不能またはアウトカムデータの欠損を考慮しても、スタチン開始率が20%から40%への絶対差を検出するのに約80%の検出力を持つ。

9. 潜在的なリスク/リスク軽減策

1. 採血: ベースライン時および結果開示後2〜3か月後。
2. 機密性の喪失: 各参加者にはコードが割り当てられ、データはコードに従ってファイルされる。被験者の身元は、研究責任者（PI）および必要な研究担当者のみが知る。同意書を含む情報は、IRBによって承認された場所に保管される。