Rychlé zapojení pro řešení populace a výsledků prostřednictvím síťového dialogu o ischemické chorobě srdeční (RESPOND)

1. Odůvodnění studie Kardiometabolická onemocnění jsou hlavními příčinami nemocnosti a úmrtnosti ve státě Wisconsin a v příštích několika desetiletích se očekává, že jejich zátěž bude narůstat39. Klíčovým počátečním krokem v prevenci nebo oddálení nástupu těchto onemocnění je posouzení rizika onemocnění na individuální úrovni. Přesnost predikce rizika onemocnění na základě konvenčních rizikových faktorů však zůstává pouze mírná. Zařazení polygenního rizikového skóre (PRS) do rizikových rovnic zlepšuje predikci rizika, ale existuje nejistota ohledně toho, jak nejlépe integrovat PRS do prostředí primární péče, vzhledem k nedostatečné obeznámenosti s PRS mezi pacienty a poskytovateli. Pravděpodobnostní odhady rizik kardiometabolických onemocnění mohou být nesprávně pochopeny a hodnocení genetického rizika nemusí být důvěryhodné pro osoby v prostředí s nízkými zdroji na venkově nebo ve vnitřních městech. Potenciál využití PRS k upřesnění odhadů rizika onemocnění vedl k mnoha studiím posuzujícím jejich klinickou užitečnost; drtivá většina z nich však byla provedena v terciárních akademických lékařských centrech, což vyvolává obavy, že komunity s omezeným přístupem k péči by mohly zůstat pozadu.

   Budeme zkoumat, jak použití PRS pro tato onemocnění ovlivňuje zdravotní výsledky v prostředí venkova a vnitřních měst. Posoudíme, zda poskytnutí PRS pro ICHS, což je hlavní společenská zátěž v komunitách ve venkovských oblastech a vnitřních městech ve Wisconsinu, vede k zahájení vhodných preventivních opatření. Využijeme naši předchozí zkušenost z provedení randomizované klinické studie (RCT) MIGENES zveřejňující polygenní riziko ICHS v prostředí preventivní kardiologie akademického centra. Studie prokázala, že jedinci, kteří obdrželi PRS pro ICHS, měli lepší krátkodobé i dlouhodobé výsledky než ti, kteří obdrželi konvenční odhady rizika. V navrhované studii provedeme pragmatickou RCT, abychom rozšířili vyšetřování do 'reálných' podmínek ambulancí primární péče ve venkovském lékařském centru a městském Federálně kvalifikovaném zdravotním centru (FQHC). Naše hypotéza je, že pacienti randomizovaní k přijetí PRS pro ICHS zahájí léčbu statinem častěji než pacienti, kteří obdrží konvenční odhady rizika.

   Zapojíme náš Poradní výbor komunity (CAB) prostřednictvím fokusních skupin, abychom získali zpětnou vazbu na implementaci screeningu vedeného PRS, souvisejících lékařských a životních intervencí a veřejných zdravotních strategií ke snížení rizika ICHS. Zpětná vazba bude informovat vzdělávání poskytovatelů, cílený přístup k obyvatelům Wisconsinu a identifikaci překážek přijetí. Také posoudíme obeznámenost lékařů primární péče a pacientů s polygenním rizikem, jejich postoje k testování PRS a zamýšlené akce na základě výsledků, přičemž porovnáme odpovědi napříč venkovským a městským prostředím.

2. Popis studie Provedeme pragmatickou randomizovanou kontrolovanou studii na dvou místech (venkov versus město). Na každém místě zařadíme 100 dospělých ve věku 40-69 let bez známé ICHS a neužívajících statin. 10leté riziko ICHS bude odhadnuto na základě sdružených kohortových rovnic (PCE). Účastníci zhlédnou video popisující, jak bylo kardiovaskulární riziko odhadnuto a jak by změny životního stylu a léková terapie mohly takové riziko snížit a u těch randomizovaných k přijetí PRS pravděpodobnostní povahu genetického rizika. DNA bude získána ze slin/krve a PRS pro ICHS bude vypočítáno v laboratoři certifikované CLIA pomocí globální diverzitní sady. Pacienti pak uvidí svého PLP, aby zhodnotili odhad 10letého rizika ICHS a zapojili se do sdíleného rozhodování ohledně léčby statinem. Posoudíme porozumění pacientů a kliniků informacím o polygenním riziku, stejně jako zdravotní a behaviorální výsledky.

   Návštěva č. 1: U jedinců, kteří souhlasili se studiem, budou na vstupní návštěvě studie koordinátorem studie změřeny výška, hmotnost a krevní tlak. Budou shromážděny demografické informace, anamnéza medikace a rodinná anamnéza (podrobnosti výše). Vyškolená osoba provede odběr 5 ml krve pro lipidový panel i pro genotypování. Účastník vyplní dotazníky pro vstupní kvalitativní hodnocení. (např. numerická gramotnost, genetická gramotnost, vnímané riziko srdečního onemocnění, vnímaná osobní kontrola, záměr změnit, úzkost, dopad událostí, genetický determinismus porozumění výsledkům PRS, kuřácký status, dietní tuk, úroveň fyzické aktivity, obavy ohledně umístění PRS do EHR, záměr vyhledat lékařskou pomoc nebo poradenství v reakci na PRS, názory ohledně sdílení výsledků s členy rodiny, obavy ohledně budoucí zaměstnatelnosti nebo pojištění)

   Návštěva č. 2: Účastníci se vrátí po 2 měsících, aby byli randomizováni ke zveřejnění odhadu rizika na základě konvenčního rizikového skóre (CRS) versus integrovaného rizikového skóre (IRS). Koordinátor studie zveřejní 10leté riziko ischemické choroby srdeční a provede subjektem 10minutové vzdělávací video. Následovat bude návštěva u lékaře/poskytovatele primární péče. Pacient a poskytovatel se pak zapojí do sdíleného rozhodování ohledně zahájení léčby statinem. Účastník vyplní dotazníky k posouzení kvalitativních hodnocení po zveřejnění. (např. vnímané riziko srdečního onemocnění, vnímaná osobní kontrola, záměr změnit, dopad událostí, porozumění genetickému determinismu výsledků PRS, kuřácký status, dietní tuk, fyzická aktivita, komunikace výsledků, porozumění výsledkům, spokojenost se sdíleným rozhodováním, přenos znalostí, rozhodovací konflikt, vzpomínání, rozhodovací lítost, obavy ohledně umístění PRS do EHR, záměr vyhledat lékařskou pomoc nebo poradenství v reakci na PRS, názory ohledně sdílení výsledků s členy rodiny, obavy ohledně budoucí zaměstnatelnosti nebo pojištění)

3. Cíle studie/koncové body Primárním koncovým bodem je porovnání zahájení léčby statinem ve dvou skupinách. Sekundární koncové body zahrnují hladiny LDL-C, novou diagnózu ICHS a testování na ICHS, hmotnost, krevní tlak a odvykání kouření během prvních 6 měsíců.

   Výsledky lékařů. Dotazník po návštěvě posoudí spokojenost lékařů s nástrojem komunikace rizika a procesem rozhodování. Budeme řešit jakékoli zkreslení související s interpretací PRS. Průzkum bude dokončen bezprostředně po návštěvě pacienta.

4. Kritéria způsobilosti

   Inkluzní kritéria:

   Dospělí ve věku 40-69 let (stejný počet žen a mužů)

   Exkluzní kritéria:

   Známá anamnéza ischemické choroby srdeční Užívání statinu

5. Popis studie Rozlišovací schopnost multivariačních rovnic predikce rizika pro kardiometabolická onemocnění zůstává pouze mírná kvůli nedostatku dostatečně prediktivních biomarkerů. Polygenní riziková skóre (PRS) poskytují ortogonální informace o riziku, čímž zlepšují přesnost rovnic predikce rizika. Potenciální užitečnost PRS ke zvýšení přesnosti predikce rizika a zlepšení výsledků byla zdůrazněna v mnoha zprávách, ale nebyla studována v prostředí s nízkými zdroji na venkově a ve vnitřních městech. Zatímco existuje optimismus, že PRS posílí pacienty ke zlepšení jejich zdraví prostřednictvím preventivních praktik a včasných intervencí, existuje obava, že porozumění, že testy PRS nabízejí pravděpodobnostní odhady rizik běžných onemocnění mezi laickou veřejností i lékařskými profesionály, je špatné.

6. Postupy studie Místa studie: Studie bude provedena na dvou místech: Ambulanci primární péče Outreach Community Health Center (OCHC) v Milwaukee a ThedaCare Medical Center (TCMC) - Shawano. OCHC - Milwaukee je federálně kvalifikované zdravotní centrum, které poskytuje >8 000 návštěv primární péče ročně pro dospělé (>18 let) pacienty. TCMC - Shawano poskytuje přibližně 12 000 až 15 000 setkání primární péče ročně.

   Zařazení: Způsobilí účastníci budou zahrnovat muže a ženy ve věku 40 - 69 let, kteří jsou v péči v účastnících se ambulancích primární péče, nemají anamnézu ICHS, mají PLP na místě studie, momentálně neužívají léčbu statinem a jsou ochotni účastnit se po dobu trvání studie. Pro efektivní identifikaci a nábor použijeme ověřené algoritmy na datový sklad EHR k identifikaci potenciálně způsobilých pacientů. Nábor využije více strategií oslovení, včetně cílených e-mailů, zpráv na pacientském portálu, upozornění na osvědčené postupy (BPA) pro poskytovatele a přímého zapojení během návštěv v ambulanci. BPA budou upozorňovat kliniky v reálném čase, když pacient splňuje kritéria způsobilosti, poskytují stručný souhrn studie a možnost diskutovat účast nebo odkázat pacienta na koordinátora studie. Zájemci mohou poskytnout elektronický souhlas a zapsat se prostřednictvím zabezpečeného pacientského portálu. Pro jednotlivce bez spolehlivého přístupu k internetu nebo obeznámenosti budou k dispozici tradiční metody zápisu (např. telefonický nebo osobní kontakt), aby byla zajištěna široká dostupnost. Všichni účastníci budou muset mít zavedeného PLP.

   Genotypování: Genotypování bude provedeno v laboratoři Broad certifikované CLIA a akreditované CAP na globální diverzitní sadě, která zahrnuje ~1,8M SNP a imputuje přes 25 000 000 SNP. Genotypovací služby Broad pro výzkum zahrnují sady pro odběr vzorků, sady, reagencie, extrakci DNA, zpracování dat a vlastní online panel pro sledování studijních vzorků, správu zápisu a přístup k datům. Panel sleduje zapsané účastníky, procento přijatých sad, průběh vzorků a výsledky PRS.

   Základní měření: Získáme informace o demografických faktorech včetně sebeidentifikované rasy a etnicity (SIRE), osobní anamnézy, sociální anamnézy, rodinné anamnézy, dosaženého vzdělání, socioekonomického statusu a environmentálních informací odvozených z domácí adresy, sociálních determinant zdraví (SDOH), primárního jazyka a statusu pojištění (tj. komerční, Medicare, nepojištění) z EHR a dat průzkumu. Účastníci vyplní vstupní průzkumy, které hodnotí kuřácký status, stravu, fyzickou aktivitu a vnímání rizika onemocnění, konvenční rizikové faktory a rodinnou anamnézu86,87. Výška, hmotnost a TK budou změřeny koordinátorem studie na vstupní návštěvě studie. Studijní data budou umístěna do databáze REDCap105,106.

   Rodinná anamnéza: Rodinná anamnéza je cenný genomický nástroj107 a poskytuje důležité kontextové pozadí pro vrácení PRS. Použijeme nástroj rodinné anamnézy, který je momentálně používán ve studii eMERGE fáze IV.94 Rodinná anamnéza časné ICHS bude definována jako výskyt události ICHS u příbuzného prvního stupně mužského pohlaví před věkem 55 let nebo u příbuzného prvního stupně ženského pohlaví před věkem 65 let.

   Výpočet PRS: Pro každého účastníka vypočítáme celogenomové PRS pro ICHS podle váženého součtu jejich genotypů jednonukleotidových variant (SNV), kde každý genotyp kóduje dávku minoritního alelu pro SNV a váhy představují velikost účinku (log-poměry šancí) SNV na fenotyp. Použijeme nejaktuálnější a nejlépe fungující multietnická PRS, která je přenosná do různých etnických skupin.

   Vrácení výsledků: Jakmile budou výsledky připraveny, pošleme dopis s žádostí, aby si účastník domluvil schůzku s koordinátorem studie, který shrne výsledky a provede účastníka 10minutovým videem o rizikových faktorech onemocnění a potenciálních prostředcích ke snížení rizika. Konvenční rizikové skóre (CRS) pro ICHS bude vypočítáno pomocí sdružených kohortových rovnic (PCE). Integrované rizikové skóre (IRS) bude vypočteno kombinací PRS s PCE. Klinická data budou extrahována, normalizována a umístěna do REDCap. Schůzka s genetickým poradcem bude k dispozici těm účastníkům, kteří o ni požádají.

   Randomizace: Účastníci budou randomizováni ke zveřejnění rizika na základě pouze CRS versus IRS před návštěvou jejich PLP. Pro zajištění utajení alokace se koordinátor studie poradí s centrální randomizační linkou zřízenou studijním statistikem, aby randomizoval pacienty (1:1) do dvou ramen, jedna skupina přijímající IRS odvozené začleněním PRS do PCE a druhá (n=100) pouze CRS na základě PCE. Účastníci budou randomizováni pomocí algoritmu permutovaných bloků (velikost bloku 8), vyvažujícího věk a pohlaví v obou ramenech. Slepování. Pacienti a klinici budou vědět, že PRS mohou změnit odhady rizika. Analytici dat budou slepí k alokaci. Princip záměru léčit. Prostředky budou vyčleněny na sledování všech pacientů do dokončení studie a jejich analýzu primárně jako randomizovaných. Věrnost. Účastnící se klinici obdrží formální školení v používání genomického rozhodovacího pomocníka, který zahrnuje genotypem informovaný odhad rizika. Toto školení bude provedeno vyšetřovateli studie a budou provedeny nácvikové sezení, aby byli plně obeznámeni s nástrojem a standardním jazykem pro zveřejnění rizika.

7. Počet subjektů k vyhodnocení Celkem bude vyhodnoceno 200 subjektů, které zahrnují: 100 subjektů na městském místě (Outreach Community Health Center), 100 subjektů na venkovském místě (ThedaCare Medical Center-Shawano)
8. Statistické metody k analýze rozdílů v primárních a sekundárních koncových bodech mezi dvěma studijními skupinami. Počáteční hodnocení dat bude zahrnovat kontrolu nezpracovaných dat, popisnou statistiku, vyšetření odlehlých hodnot a skupinových rozdělení a hodnocení chybějících dat. Použijeme standardní techniky vhodné pro randomizované studie pacientů, přičemž každý výsledek bude porovnán mezi studijními rameny pomocí t-testů pro spojité výsledky a chí-kvadrát testů pro dichotomní výsledky. Pokud budou rozdíly v základních charakteristikách mezi dvěma studijními skupinami, budou zohledněny pomocí regresních modelů, které zahrnují indikátor pro studijní rameno. Provedeme průzkumné analýzy k posouzení a) zda přítomnost rodinné anamnézy ICHS ovlivňuje výsledky studie a b) zda se výsledky liší podle místa (venkov vs. město).

Velikost vzorku a výpočty síly. Velikost vzorku byla založena na cíli dosáhnout 90% síly k detekci absolutního rozdílu v zahájení léčby statinem z 20% v kontrolním rameni na 40% v intervenčním rameni (zveřejnění PRS) při oboustranném α = 0,05 pomocí vzorce normální aproximace pro dva nezávislé podíly. Očekávaná frekvence zahájení léčby statinem je založena na datech z naší předchozí klinické studie MIGENES.48 I při zohlednění 15-20% ztráty na sledování nebo chybějících výsledných dat budeme mít ~80% sílu k detekci absolutního rozdílu v zahájení léčby statinem z 20% na 40%.

9. Potenciální rizika/ zmírnění rizika

1. Odběr krve: na vstupu a po 2-3 měsících od zveřejnění výsledků.
2. Ztráta důvěrnosti: Každému účastníkovi bude přidělen kód a data budou archivována podle kódu. Totožnost subjektu bude znát pouze hlavní vyšetřovatelé a nezbytný výzkumný personál. Informace, včetně formulářů souhlasu, budou uchovávány na místě schváleném IRB.