Impegno Rapido per Soluzioni alla Popolazione e ai Risultati attraverso Dialogo in Rete per la Cardiopatia Coronarica (RESPOND)

1. Razionale dello studio Le malattie cardiometaboliche sono cause principali di morbilità e mortalità nello stato del Wisconsin e si prevede che rappresenteranno un onere crescente nei prossimi decenni39. Un passo iniziale cruciale nella prevenzione o nel ritardo dell'insorgenza di queste malattie è valutare il rischio di malattia a livello individuale. Tuttavia, l'accuratezza della previsione del rischio di eventi di malattia basata sui fattori di rischio convenzionali rimane modesta. L'incorporazione di un punteggio di rischio poligenico (PRS) nelle equazioni di rischio migliora la previsione del rischio, ma c'è incertezza su come integrare al meglio i PRS negli ambienti di assistenza primaria, data la mancanza di familiarità con i PRS tra pazienti e fornitori. Le stime probabilistiche per i rischi di malattie cardiometaboliche possono essere fraintese, e la valutazione del rischio genetico potrebbe non essere considerata affidabile da coloro che si trovano in contesti rurali o urbani interni a bassa risorsa. Il potenziale di utilizzare i PRS per affinare le stime del rischio di malattia ha portato a numerosi studi per valutarne l'utilità clinica; tuttavia, la stragrande maggioranza è stata condotta in centri medici accademici terziari, sollevando preoccupazioni che le comunità con accesso ridotto all'assistenza potrebbero essere lasciate indietro.

   Indagheremo come l'uso dei PRS per tali malattie influisce sugli esiti di salute in contesti rurali e urbani interni. Valuteremo se fornire un PRS per la malattia coronarica (CHD), un importante onere sociale nelle comunità delle aree rurali e delle città interne del Wisconsin, porti all'inizio di misure preventive appropriate. Sfrutteremo la nostra esperienza precedente nel condurre lo studio clinico randomizzato (RCT) MIGENES sulla divulgazione del rischio poligenico di CHD in un contesto di cardiologia preventiva di un centro accademico. Lo studio ha dimostrato che gli individui che hanno ricevuto il PRS per CHD hanno avuto esiti migliori a breve e lungo termine rispetto a quelli che hanno ricevuto stime di rischio convenzionali. Nello studio proposto, condurremo un RCT pragmatico per estendere l'indagine a contesti 'real-world' di cliniche di assistenza primaria in un centro medico rurale e in un centro sanitario federale qualificato (FQHC) urbano. La nostra ipotesi è che i pazienti randomizzati a ricevere il PRS per CHD inizieranno un farmaco statina più spesso dei pazienti che ricevono stime di rischio convenzionali.

   Coinvolgeremo il nostro Comitato Consultivo della Comunità (CAB) attraverso focus group per raccogliere feedback sull'implementazione dello screening guidato da PRS, sugli interventi medici e sullo stile di vita correlati e sulle strategie di salute pubblica per ridurre il rischio di CHD. Il feedback informerà l'educazione dei fornitori, l'outreach mirato ai residenti del Wisconsin e l'identificazione delle barriere all'adozione. Valuteremo anche la familiarità dei medici di assistenza primaria e dei pazienti con il rischio poligenico, i loro atteggiamenti verso il test PRS e le azioni intenzionate basate sui risultati, confrontando le risposte tra contesti rurali e urbani.

2. Descrizione del disegno di studio Condurremo uno studio pragmatico randomizzato e controllato in due siti (rurale contro urbano). In ogni sito arruoleremo 100 adulti di età compresa tra 40 e 69 anni senza CHD nota e che non assumono statine. Il rischio a 10 anni di CHD sarà stimato sulla base delle equazioni del pool di coorti (PCE). I partecipanti vedranno un video che descrive come è stato stimato il rischio cardiovascolare e come i cambiamenti nello stile di vita e la terapia farmacologica potrebbero ridurre tale rischio e, in quelli randomizzati a ricevere PRS, la natura probabilistica del rischio genetico. Il DNA sarà ottenuto da saliva/sangue e un PRS per CHD sarà calcolato in un laboratorio certificato CLIA, utilizzando l'array di diversità globale. I pazienti vedranno poi il loro medico di assistenza primaria (PCP) per rivedere la stima del rischio di CHD a 10 anni e impegnarsi in un processo decisionale condiviso riguardo alla terapia con statine. Valuteremo la comprensione delle informazioni sul rischio poligenico da parte del paziente e del clinico, nonché gli esiti sanitari e comportamentali.

   Visita #1: Negli individui che hanno dato il consenso per lo studio, altezza, peso e pressione sanguigna saranno misurati dal coordinatore dello studio alla visita basale. Saranno raccolte informazioni demografiche, storia farmacologica e storia familiare (dettagli sopra). Un prelievo di sangue di 5ml sarà eseguito da un individuo addestrato sia per un pannello lipidico che per il genotipaggio. Il partecipante compila questionari per valutazioni qualitative basali. (es. numeracy, alfabetizzazione genetica, rischio percepito di malattie cardiache, controllo personale percepito, intenzione di cambiare, ansia, impatto degli eventi, determinismo genetico nella comprensione dei risultati PRS, stato di fumatore, grassi alimentari, livello di attività fisica, preoccupazioni riguardo all'inserimento del PRS nella cartella clinica elettronica (HER), intenzione di cercare assistenza medica o consulenza in risposta al PRS, opinioni riguardo alla condivisione dei risultati con i familiari, preoccupazioni sulla futura occupabilità o copertura assicurativa)

   Visita #2: I partecipanti torneranno dopo 2 mesi per essere randomizzati alla divulgazione della stima del rischio basata sul punteggio di rischio convenzionale (CRS) rispetto a un punteggio di rischio integrato (IRS). Il coordinatore dello studio divulgherà il rischio di malattia coronarica a 10 anni e guiderà il soggetto attraverso un video educativo di 10 minuti. Questo sarà seguito da una visita con il medico/professionista sanitario di assistenza primaria. Il paziente e il fornitore si impegneranno quindi in un processo decisionale condiviso riguardo all'inizio delle statine. Il partecipante compila questionari per valutare le valutazioni qualitative post-divulgazione. (es. rischio percepito di malattie cardiache, controllo personale percepito, intenzione di cambiare, impatto degli eventi, comprensione del determinismo genetico dei risultati PRS, stato di fumatore, grassi alimentari, attività fisica, comunicazione dei risultati, comprensione dei risultati, soddisfazione del processo decisionale condiviso, trasferimento di conoscenze, conflitto decisionale, ricordo, rimpianto decisionale, preoccupazioni riguardo all'inserimento del PRS nella HER, intenzione di cercare assistenza medica o consulenza in risposta al PRS, opinioni riguardo alla condivisione dei risultati con i familiari, preoccupazioni sulla futura occupabilità o copertura assicurativa)

3. Obiettivi dello studio/endpoint L'endpoint primario è un confronto dell'inizio delle statine nei due gruppi. Gli endpoint secondari includono livelli di LDL-C, nuova diagnosi di CHD e test per CHD, peso, pressione sanguigna e cessazione del fumo, entro i primi 6 mesi.

   Risultati del medico. Un questionario post-visita valuterà la soddisfazione dei medici per lo strumento di comunicazione del rischio e il processo decisionale. Affronteremo qualsiasi bias relativo all'interpretazione del PRS. Il sondaggio sarà completato immediatamente dopo la visita del paziente.

4. Criteri di idoneità

   Criteri di inclusione:

   Adulti di età compresa tra 40 e 69 anni (uguale numero di femmine e maschi)

   Criteri di esclusione:

   Storia nota di malattia coronarica Uso di statine

5. Descrizione dell'intervento dello studio La capacità discriminante delle equazioni di previsione del rischio multivariabile per le malattie cardiometaboliche rimane modesta a causa della mancanza di biomarcatori sufficientemente predittivi. I punteggi di rischio poligenico (PRS) forniscono informazioni di rischio ortogonali, migliorando così l'accuratezza delle equazioni di previsione del rischio. La potenziale utilità del PRS per aumentare l'accuratezza della previsione del rischio e migliorare gli esiti è stata evidenziata in più rapporti ma non è stata studiata in contesti rurali e urbani interni a bassa risorsa. Sebbene ci sia ottimismo che il PRS permetterà ai pazienti di migliorare la propria salute attraverso pratiche preventive e interventi precoci, c'è preoccupazione che la comprensione che i test PRS offrono stime probabilistiche per i rischi di malattie comuni sia scarsa sia tra il pubblico generale che tra i professionisti medici.

6. Procedure dello studio Siti dello studio: Lo studio sarà condotto in due siti: La clinica di assistenza primaria del Centro Sanitario Comunitario Outreach (OCHC) a Milwaukee e il Centro Medico ThedaCare (TCMC) - Shawano. OCHC - Milwaukee è un centro sanitario federale qualificato che fornisce >8.000 visite di assistenza primaria all'anno per pazienti adulti (>18 anni). TCMC - Shawano fornisce approssimativamente da 12.000 a 15.000 incontri di assistenza primaria su base annuale.

   Arruolamento: I partecipanti idonei includeranno uomini e donne di età compresa tra 40 e 69 anni che ricevono cure nelle cliniche di assistenza primaria partecipanti, non hanno storia di CHD, hanno un PCP nel sito dello studio, non sono attualmente in terapia con statine e sono disposti a partecipare per la durata della sperimentazione. Per consentire un'identificazione e un reclutamento efficienti, applicheremo algoritmi validati al data warehouse della cartella clinica elettronica (EHR) per identificare pazienti potenzialmente idonei. Il reclutamento sfrutterà molteplici strategie di outreach, tra cui email mirate, messaggi sul portale del paziente, avvisi di best practice (BPA) ai fornitori e coinvolgimento diretto durante le visite cliniche. I BPA notificheranno ai clinici in tempo reale quando un paziente soddisfa i criteri di idoneità, fornendo un breve riassunto dello studio e l'opzione di discutere la partecipazione o indirizzare il paziente al coordinatore dello studio. I partecipanti interessati possono fornire il consenso elettronico e iscriversi attraverso un portale del paziente sicuro. Per gli individui senza accesso internet affidabile o familiarità, saranno disponibili metodi di arruolamento tradizionali (es. contatto telefonico o di persona) per garantire un'ampia accessibilità. Tutti i partecipanti dovranno avere un PCP stabilito.

   Genotipizzazione: La genotipizzazione sarà condotta nel laboratorio certificato CLIA e accreditato CAP del Broad sull'array Global Diversity che include ~1,8 milioni di SNP e imputa oltre 25.000.000 di SNP. I servizi di genotipizzazione del Broad per la ricerca includono kit di raccolta campioni, array, reagenti, estrazione del DNA, elaborazione dei dati e un cruscotto online personalizzato per tracciare i campioni dello studio, gestire l'arruolamento e accedere ai dati. Il cruscotto traccia i partecipanti arruolati, la percentuale di kit ricevuti, il progresso dei campioni e i risultati del PRS.

   Misure basali: Otterremo informazioni sui fattori demografici inclusi razza ed etnia autoidentificate (SIRE), storia medica personale, storia sociale, storia familiare, livello di istruzione, stato socioeconomico e informazioni ambientali derivate dall'indirizzo di casa, determinanti sociali della salute (SDOH), lingua primaria e stato assicurativo (es. commerciale, Medicare, non assicurato) dai dati EHR e dai sondaggi. I partecipanti completeranno sondaggi basali che valutano lo stato di fumatore, dieta, attività fisica e percezione del rischio di malattia, fattori di rischio convenzionali e storia familiare86,87. Altezza, peso e pressione sanguigna saranno misurati dal coordinatore dello studio alla visita basale. I dati dello studio saranno inseriti in un database REDCap105,106.

   Storia familiare: La storia familiare è uno strumento genomico prezioso107 e fornisce un importante contesto di background per restituire il PRS. Utilizzeremo uno strumento di storia familiare attualmente utilizzato nello studio di fase IV di eMERGE.94 La storia familiare di CHD precoce sarà definita come occorrenza di un evento di CHD in un parente di primo grado maschio prima dei 55 anni o in un parente di primo grado femmina prima dei 65 anni.

   Calcolo di un PRS: Calcoleremo un PRS a livello genomico per CHD per ogni partecipante secondo una somma ponderata dei loro genotipi di variante a singolo nucleotide (SNV), dove ogni genotipo codifica la dose dell'allele minore per una SNV, e i pesi rappresentano l'effetto (log-odds-ratios) della SNV sul fenotipo. Utilizzeremo i PRS multi-ascendenza più attuali e performanti che sono portabili a diversi gruppi di ascendenza.

   Restituzione dei risultati: Una volta che i risultati saranno pronti, invieremo una lettera chiedendo al partecipante di fissare un appuntamento con un coordinatore dello studio che riassumerà i risultati e guiderà il partecipante attraverso un video di 10 minuti sui fattori di rischio di malattia e sui potenziali mezzi per la riduzione del rischio. Un punteggio di rischio convenzionale (CRS) per CHD sarà calcolato utilizzando le Pooled Cohort Equations (PCE). Un punteggio di rischio integrato (IRS) sarà calcolato combinando PRS con PCE. I dati clinici saranno estratti, normalizzati e inseriti in REDCap. Un appuntamento con un consulente genetico sarà disponibile per quei partecipanti che lo richiedono.

   Randomizzazione: I partecipanti saranno randomizzati alla divulgazione del rischio basata solo su CRS vs IRS, prima della loro visita con il PCP. Per garantire l'occultamento dell'allocazione, il coordinatore dello studio consulterà una linea di randomizzazione centrale impostata dallo statistico dello studio per randomizzare i pazienti (1:1) ai due bracci, un gruppo ricevente IRS derivato incorporando PRS in PCE, e l'altro (n=100) solo CRS basato su PCE. I partecipanti saranno randomizzati utilizzando un algoritmo a blocchi permutati (dimensione del blocco 8), bilanciando età e sesso in entrambi i bracci. Cecità. Pazienti e clinici saranno consapevoli che il PRS può alterare le stime del rischio. Gli analisti dei dati saranno ciechi all'allocazione. Principio intention-to-treat. Saranno riservate risorse per seguire tutti i pazienti fino al completamento dello studio e analizzarli principalmente come randomizzati. Fedeltà. I clinici partecipanti riceveranno una formazione formale nell'uso di un aiuto decisionale genomico che incorpora la stima del rischio informata dal genotipo. Questa formazione sarà eseguita dagli investigatori dello studio e saranno condotte sessioni simulate in modo che siano pienamente familiari con lo strumento e il linguaggio standard per divulgare il rischio.

7. Numero di soggetti da valutare 200 soggetti totali saranno valutati, che includono: 100 soggetti nel sito urbano (Outreach Community Health Center), 100 soggetti nel sito rurale (ThedaCare Medical Center-Shawano)
8. Metodi statistici per analizzare le differenze negli endpoint primari e secondari tra i due gruppi di studio. Valutazioni iniziali dei dati includeranno ispezione dei dati grezzi, statistiche descrittive, esame di outlier e distribuzioni di gruppo e valutazione dei dati mancanti. Utilizzeremo tecniche standard appropriate per studi randomizzati su pazienti, con ogni esito confrontato tra i bracci dello studio utilizzando test t per esiti continui e test chi-quadro per esiti dicotomici. Se ci sono differenze nelle caratteristiche basali tra i due gruppi di studio, queste saranno tenute in conto utilizzando modelli di regressione che includono un indicatore per il braccio di studio. Condurremo analisi esplorative per valutare a) se la presenza di storia familiare di CHD influenza gli esiti dello studio e b) se gli esiti differiscono per sito (rurale vs. urbano).

Calcoli della dimensione del campione e della potenza. La dimensione del campione si è basata sul mirare a una potenza del 90% per rilevare una differenza assoluta nell'inizio delle statine dal 20% nel braccio di controllo al 40% nel braccio di intervento (divulgazione PRS) con α a due code = 0,05 utilizzando la formula di approssimazione normale per due proporzioni indipendenti. La frequenza attesa dell'inizio delle statine si basa sui dati del nostro precedente studio clinico MIGENES.48 Anche considerando una perdita al follow-up o dati di esito mancanti del 15-20%, avremo ~80% di potenza per rilevare una differenza assoluta nell'inizio delle statine dal 20% al 40%.

9. Rischi potenziali/ Mitigazione del rischio

1. Prelievo di sangue: al basale e dopo 2-3 mesi dalla divulgazione dei risultati.
2. Perdita di confidenzialità: Ogni partecipante sarà assegnato un codice e i dati saranno archiviati secondo il codice. L'identità del soggetto sarà nota solo ai PI e al personale di ricerca necessario. Le informazioni, compresi i moduli di consenso, saranno mantenute in una località approvata dall'IRB.