Nopea sitoutuminen väestö- ja tulostavoitteiden ratkaisuihin verkostopohjaisen dialogin kautta sepelvaltimotaudin osalta (RESPOND)

1. Tutkimuksen perustelu Kardiometaboliset sairaudet ovat merkittäviä sairastavuuden ja kuolleisuuden syitä Wisconsinin osavaltiossa, ja niiden odotetaan aiheuttavan kasvavan taakan seuraavien vuosikymmenten aikana39. Keskeinen ensimmäinen askel näiden sairauksien estämisessä tai alkamisen viivästyttämisessä on arvioida sairausriskiä yksilötasolla. Kuitenkin sairaustapahtumien riskiennusteen tarkkuus perinteisten riskitekijöiden perusteella on edelleen kohtalainen. Polygeenisen riskipisteen (PRS) sisällyttäminen riskiyhtälöihin parantaa riskiennustetta, mutta on epävarmuutta siitä, kuinka PRS:ät parhaiten integroidaan perusterveydenhuoltoon, koska potilailla ja hoitajilla ei ole riittävää tuntemusta PRS:istä. Kardiometabolisten sairauksien riskien todennäköisyysarvioita saatetaan ymmärtää väärin, ja geneettiseen riskinarviointiin ei välttämättä luoteta vähävaraisilla maaseutu- tai sisäkaupunkialueilla. Mahdollisuus käyttää PRS:ää tarkentamaan sairausriskiarvioita on johtanut lukemattomiin tutkimuksiin niiden kliinisen hyödyn arvioimiseksi; valtaosa näistä on kuitenkin toteutettu korkeakoulusairaaloissa, mikä herättää huolen siitä, että hoidon saanti vaikeutuneet yhteisöt jäävät jälkeen.

   Tutkimme, kuinka PRS:ien käyttö tällaisten sairauksien yhteydessä vaikuttaa terveyteen liittyviin tuloksiin maaseutu- ja sisäkaupunkiympäristöissä. Arvioimme, johtaako CHD:n PRS:n tarjoaminen, joka on merkittävä yhteiskunnallinen taakka Wisconsinin maaseutu- ja sisäkaupunkiyhteisöissä, asianmukaisten ehkäisevien toimenpiteiden aloittamiseen. Hyödynnämme aiempaa kokemustamme MIGENES-satunnaistetun kliinisen tutkimuksen (RCT) toteuttamisesta, jossa paljastettiin CHD:n polygeeninen riski akateemisen keskuksen ehkäisevässä kardiologiassa. Tutkimus osoitti, että yksilöt, jotka saivat CHD:n PRS:n, saavuttivat parempia lyhyen ja pitkän aikavälin tuloksia kuin ne, jotka saivat perinteisiä riskiarvioita. Ehdotetussa tutkimuksessa toteutamme pragmaattisen RCT:n laajentaaksemme tutkimuksen 'todellisen maailman' olosuhteisiin perusterveydenhuollon klinikoilla maaseutulääketieteellisessä keskuksessa ja kaupunkilaisessa liittovaltion hyväksymässä terveyskeskuksessa (FQHC). Hypoteesimme on, että potilaat, jotka satunnaistetaan saamaan CHD:n PRS:n, alkavat käyttää statiinilääkitystä useammin kuin potilaat, jotka saavat perinteisiä riskiarvioita.

   Käytämme yhteisön neuvottelukuntaamme (CAB) kohderyhmissä kerätäksemme palautetta PRS-ohjatun seulonnan toteuttamisesta, siihen liittyvistä lääketieteellisistä ja elämäntapainterventioista sekä julkisen terveyden strategioista CHD-riskin vähentämiseksi. Palautteesta saadut tiedot ohjaavat hoitajien koulutusta, kohdennettua lähestymistapaa Wisconsinin asukkaita kohtaan sekä esteiden tunnistamista käyttöönotossa. Arvioimme myös perusterveydenhuollon lääkärien ja potilaiden tuntemusta polygeeniseen riskiin, heidän asenteitaan PRS-testaukseen ja aiotut toimenpiteet tulosten perusteella, vertailemalla vastauksia maaseutu- ja kaupunkiympäristöissä.

2. Tutkimussuunnitelman kuvaus Toteutamme pragmaattisen satunnaistetun, kontrolloidun tutkimuksen kahdella paikkakunnalla (maaseutu vs. kaupunki). Kummallakin paikkakunnalla rekrytoimme 100 aikuista 40-69-vuotiasta ilman tunnettua CHD:tä ja jotka eivät käytä statiineja. CHD:n 10 vuoden riski arvioidaan yhdistettyjen kohorttiyhtälöiden (PCE) perusteella. Osallistujat katsovat videon, joka kuvaa, kuinka sydän- ja verisuonitautien riski arvioitiin ja kuinka elämäntapamuutokset ja lääkehoito voisivat vähentää sellaista riskiä, ja niille, jotka satunnaistetaan saamaan PRS:n, geneettisen riskin todennäköisyysluonnetta. DNA:ta saadaan syljestä/verestä ja CHD:n PRS lasketaan CLIA-sertifioidussa laboratoriossa käyttämällä globaalia diversiteettiryhmää. Potilaat tapaavat sitten PCP:nsä tarkastellakseen 10 vuoden CHD-riskiarvioita ja osallistuakseen yhteiseen päätöksentekoon statiinihoidon suhteen. Arvioimme potilaan ja kliinikon ymmärrystä polygeenisen riskin tiedoista sekä terveyteen ja käyttäytymiseen liittyviä tuloksia.

   Käynti #1: Tutkimukseen suostuneilla henkilöillä tutkimuskoordinaattori mittaa pituuden, painon ja verenpaineen perustutkimuskäynnillä. Kerätään demografisia tietoja, lääkehistoriaa ja perhehistoriaa (yksityiskohdat yllä). Koulutettu henkilö suorittaa 5 ml:n verinäytteen sekä lipidipaneelia että genotyypitystä varten. Osallistuja täyttää kyselylomakkeet perustason laadullisia arviointeja varten. (esim. laskutaito, geneettinen lukutaito, koettu sydäntautiriski, koettu henkilökohtainen kontrolli, aikomus muuttua, ahdistus, tapahtumien vaikutus, geneettisen determinismin ymmärtäminen PRS-tuloksista, tupakointitila, ruokavalion rasva, fyysinen aktiivisuustaso, huolenaiheet PRS:n sijoittamisesta EHR:ään, aikomus hakea lääketieteellistä apua tai neuvontaa PRS:n vuoksi, näkemykset tulosten jakamisesta perheenjäsenille, huolenaiheet tulevasta työllistymisestä tai vakuutuskattavuudesta)

   Käynti #2: Osallistujat palaavat 2 kuukauden kuluttua satunnaistettavaksi riskiarvion paljastamiseen perinteisen riskipisteen (CRS) vs. integroidun riskipisteen (IRS) perusteella. Tutkimuskoordinaattori paljastaa 10 vuoden sepelvaltimotaudin riskin ja käy läpi aiheen 10 minuutin opetusvideon. Tätä seuraa käynti perusterveydenhuollon lääkärin/huoltajan luona. Potilas ja hoitaja osallistuvat sitten yhteiseen päätöksentekoon statiinihoidon aloittamisesta. Osallistuja täyttää kyselylomakkeet arvioidakseen paljastuksen jälkeisiä laadullisia arviointeja. (esim. koettu sydäntautiriski, koettu henkilökohtainen kontrolli, aikomus muuttua, tapahtumien vaikutus, geneettisen determinismin ymmärtäminen PRS-tuloksista, tupakointitila, ruokavalion rasva, fyysinen aktiivisuus, tulosten viestintä, tulosten ymmärtäminen, yhteisen päätöksenteon tyytyväisyys, tiedonsiirto, päätöksenteon ristiriita, muistaminen, päätöksenteon katumus, huolenaiheet PRS:n sijoittamisesta EHR:ään, aikomus hakea lääketieteellistä apua tai neuvontaa PRS:n vuoksi, näkemykset tulosten jakamisesta perheenjäsenille, huolenaiheet tulevasta työllistymisestä tai vakuutuskattavuudesta)

3. Tutkimustavoitteet/päätepisteet Päätepiste on statiinihoidon aloittamisen vertailu kahdessa ryhmässä. Toissijaiset päätepisteet sisältävät LDL-C-tasot, uuden CHD-diagnoosin ja CHD-testauksen, painon, verenpaineen ja tupakoinnin lopettamisen ensimmäisten 6 kuukauden aikana.

   Lääkärin tulokset. Käynnin jälkeinen kyselylomake arvioi lääkäreiden tyytyväisyyttä riskiviestintätyökaluun ja päätöksentekoprosessiin. Käsittelemme mahdollisia ennakkoasenteita liittyen PRS:n tulkintaan. Kysely täytetään välittömästi potilaskäynnin jälkeen.

4. Kelpoisuuskriteerit

   Osallistumiskriteerit:

   Aikuiset 40-69-vuotiaat (yhtä suuri määrä naisia ja miehiä)

   Poissulkemiskriteerit:

   Tunnettu sepelvaltimotaudin historia Statiinien käyttö

5. Tutkimusintervention kuvaus Monimuuttujariskiennusteyhtälöiden erottelukyky kardiometbolisille sairauksille on edelleen kohtalainen riittävän ennustavien biomarkkereiden puutteen vuoksi. Polygeeniset riskipisteet (PRS) tarjoavat ortogonaalista riskitietoa, parantaen näin riskiennusteyhtälöiden tarkkuutta. PRS:n mahdollinen hyöty riskiennusteen tarkkuuden lisäämisessä ja tulosten parantamisessa on korostettu useissa raporteissa, mutta sitä ei ole tutkittu vähävaraisilla maaseutu- ja sisäkaupunkialueilla. Vaikka on optimismia siitä, että PRS antaa potilaille voimaa parantaa terveyttään ehkäisevien käytäntöjen ja varhaisten interventioiden kautta, on huolta siitä, että sekä maallikkoyleisön että lääketieteen ammattilaisten ymmärrys siitä, että PRS-testit tarjoavat todennäköisyysarvioita yleisten sairauksien riskeistä, on heikkoa.

6. Tutkimusmenettelyt Tutkimuspaikat: Tutkimus toteutetaan kahdella paikkakunnalla: Outreach Community Health Center (OCHC) Primary Care -klinikalla Milwaukee:ssa ja ThedaCare Medical Center (TCMC) - Shawano:ssa. OCHC - Milwaukee on liittovaltion hyväksymä terveyskeskus, joka tarjoaa >8 000 perusterveydenhuollon käyntiä vuosittain aikuisille (>18-vuotiaille) potilaille. TCMC - Shawano tarjoaa noin 12 000 - 15 000 perusterveydenhuollon tapaamista vuosittain.

   Rekrytointi: Kelvolliset osallistujat sisältävät 40-69-vuotiaat miehet ja naiset, jotka saavat hoitoa osallistuvilla perusterveydenhuollon klinikoilla, joilla ei ole CHD-historiaa, joilla on PCP tutkimuspaikalla, jotka eivät käytä tällä hetkellä statiinihoidossa ja jotka ovat halukkaita osallistumaan koko tutkimuksen ajan. Mahdollisten kelpoisten potilaiden tunnistamisen ja rekrytoinnin tehostamiseksi sovellamme validoituja algoritmeja EHR-tietovarastoon. Rekrytointi hyödyntää useita lähestymistapoja, mukaan lukien kohdennettuja sähköposteja, potilaan portaaliviestejä, parhaiden käytäntöjen hälytyksiä (BPA) hoitajille ja suoraa osallistumista klinikkakäyntien aikana. BPA:t ilmoittavat kliinikoille reaaliajassa, kun potilas täyttää kelpoisuuskriteerit, tarjoten lyhyen tutkimustiedotteen ja mahdollisuuden keskustella osallistumisesta tai ohjata potilas tutkimuskoordinaattorille. Kiinnostuneet osallistujat voivat antaa sähköisen suostumuksen ja ilmoittautua turvallisen potilaan portaalikautta. Yksilöille, joilla ei ole luotettavaa internetyhteyttä tai tuntemusta, perinteiset ilmoittautumismenetelmät (esim. puhelin tai kasvokkain) ovat saatavilla laajan saavutettavuuden varmistamiseksi. Kaikkien osallistujien on oltava vakiintunut PCP.

   Genotyypitys: Genotyypitys suoritetaan Broad CLIA-sertifioidussa ja CAP-hyväksymässä laboratoriossa Global Diversity Array -ryhmässä, joka sisältää ~1,8 miljoonaa SNP:ää ja imputoi yli 25 000 000 SNP:ää. Broadin genotyypityspalvelut tutkimukseen sisältävät näytteenkeräyssarjat, ryhmät, reagenssit, DNA:n eristämisen, datan käsittelyn ja mukautetun verkkokojelautan tutkimusnäytteiden seurantaan, ilmoittautumisen hallintaan ja tietojen käyttöön. Kojelauta seuraa ilmoittautuneita osallistujia, vastaanotettujen sarjojen prosenttiosuutta, näytteiden edistymistä ja PRS-tuloksia.

   Perustason mittaukset: Saamme tietoja demografisista tekijöistä, mukaan lukien itse tunnistettu rotu ja etnisyys (SIRE), henkilökohtainen lääketieteellinen historia, sosiaalihistoria, perhehistoria, koulutustaso, kotiosoitteesta johdettu sosioekonominen status ja ympäristötiedot, terveyteen liittyvät sosiaaliset määrääjät (SDOH), ensisijainen kieli ja vakuutustila (esim. kaupallinen, Medicare, vakuuttamaton) EHR:stä ja kyselytiedoista. Osallistujat täyttävät perustason kyselyt, jotka arvioivat tupakointitilaa, ruokavaliota, fyysistä aktiivisuutta ja sairausriskin, perinteisten riskitekijöiden ja perhehistorian käsitystä86,87. Tutkimuskoordinaattori mittaa pituuden, painon ja verenpaineen perustutkimuskäynnillä. Tutkimustiedot sijoitetaan REDCap-tietokantaan105,106.

   Perhehistoria: Perhehistoria on arvokas genomityökalu107 ja tarjoaa tärkeää kontekstuaalista taustaa PRS:n palauttamiseen. Käytämme perhehistoriatyökalua, jota käytetään tällä hetkellä eMERGE-vaiheen IV tutkimuksessa.94 Varhaisen CHD:n perhehistoria määritellään CHD-tapahtuman esiintymiseksi ensimmäisen asteen miespuolisessa sukulaisessa ennen 55 vuoden ikää tai ensimmäisen asteen naispuolisessa sukulaisessa ennen 65 vuoden ikää.

   PRS:n laskenta: Laskemme genomin laajuisen PRS:n CHD:lle kullekin osallistujalle painotettuna summana heidän yksittäisten nukleotidimuunnosten (SNV) genotyypeistään, jossa jokainen genotyyppi koodaa pienen alleelin annoksen SNV:lle ja painot edustavat SNV:n vaikutuksen suuruutta (log-odds-suhteet) fenotyyppiin. Käytämme ajankohtaisinta ja parhaiten suoriutuvaa monietnisyyttä PRS:ää, joka on siirrettävissä eri etnisyyksiin.

   Tulosten palauttaminen: Kun tulokset ovat valmiit, lähetämme kirjeen pyytäen osallistujaa varaamaan ajan tutkimuskoordinaattorille, joka tiivistää tulokset ja johdattaa osallistujan läpi 10 minuutin videon sairausriskitekijöistä ja mahdollisista riskin vähentämisen keinoista. Perinteinen riskipiste (CRS) CHD:lle lasketaan käyttämällä yhdistettyjä kohorttiyhtälöitä (PCE). Integroitu riskipiste (IRS) lasketaan yhdistämällä PRS PCE:hen. Kliininen data poimitaan, normalisoidaan ja sijoitetaan REDCapiin. Tapaaminen geneettisen neuvonantajan kanssa on saatavilla niille osallistujille, jotka sitä pyytävät.

   Satunnaistaminen: Osallistujat satunnaistetaan riskin paljastamiseen perustuen pelkästään CRS:ään vs. IRS:ään ennen PCP-käyntiään. Allokointisuojan varmistamiseksi tutkimuskoordinaattori konsultoi tutkimustilastotieteilijän perustamaa keskitettyä satunnaistuslinjaa satunnaistaakseen potilaat (1:1) kahteen ryhmään, joista toinen ryhmä saa IRS:n, joka johdetaan sisällyttämällä PRS PCE:hen, ja toinen (n=100) pelkän CRS:n PCE:n perusteella. Osallistujat satunnaistetaan käyttämällä permutoidun lohkon algoritmia (lohkokoko 8), tasapainottaen ikää ja sukupuolta molemmissa ryhmissä. Sokkoutus. Potilaat ja kliinikot tietävät, että PRS voi muuttaa riskiarvioita. Data-analyytikot sokoutetaan allokointiin. Aikomus-hoitaa-periaate. Varataan resursseja kaikkien potilaiden seuraamiseen tutkimuksen loppuun ja analysointiin ensisijaisesti satunnaistettuina. Uskollisuus. Osallistuvat kliinikot saavat muodollista koulutusta genomisen päätöksentekoavun käytössä, joka sisältää genotyyppiin perustuvan riskiarvion. Tämän koulutuksen suorittavat tutkimuksen tutkijat ja harjoitusistunnot toteutetaan, jotta he ovat täysin perehtyneitä työkaluun ja standardikieleen riskin paljastamiseen.

7. Arvioitavien koehenkilöiden määrä Yhteensä 200 koehenkilöä arvioidaan, mukaan lukien: 100 koehenkilöä kaupunkipaikalla (Outreach Community Health Center), 100 koehenkilöä maaseutupaikalla (ThedaCare Medical Center-Shawano)
8. Tilastolliset menetelmät kahden tutkimusryhmän pää- ja toissijaisten päätepisteiden erojen analysoimiseksi. Alustavat tietojen arviot sisältävät raakadatan tarkastelun, kuvailevat tilastot, poikkeavien arvojen ja ryhmäjakaumien tarkastelun sekä puuttuvien tietojen arvioinnin. Käytämme potilassatunnaistetuille tutkimuksille sopivia standarditekniikoita, ja kutakin tulosta verrataan tutkimusryhmien välillä käyttämällä t-testejä jatkuville tuloksille ja khiin neliö -testejä dikotomisille tuloksille. Jos kahden tutkimusryhmän välillä on eroja perusominaisuuksissa, ne otetaan huomioon käyttämällä regressiomalleja, jotka sisältävät indikaattorin tutkimusryhmälle. Suoritamme tutkivia analyysejä arvioidaksemme a) vaikuttaako CHD:n perhehistorian läsnäolo tutkimustuloksiin ja b) eroavatko tulokset paikkakunnan mukaan (maaseutu vs. kaupunki).

Otoskoko ja tehon laskelmat. Otoskoko perustui tavoitteeseen saada 90 % teho havaitsemaan absoluuttinen ero statiinihoidon aloittamisessa 20 %:sta kontrolliryhmässä 40 %:iin interventioryhmässä (PRS:n paljastaminen) kaksisuuntaisella α = 0,05 käyttämällä normaalijakauman approksimaatiokaavaa kahdelle riippumattomalle osuudelle. Statiinihoidon aloittamisen odotettu taajuus perustuu tietoihin aiemmasta MIGENES-kliinisestä tutkimuksestamme.48 Jopa 15-20 %:n seurantahäviö tai puuttuvat lopputiet huomioiden, meillä on ~80 % teho havaitsemaan absoluuttinen ero statiinihoidon aloittamisessa 20 %:sta 40 %:iin.

9. Mahdolliset riskit/riskien lieventäminen

1. Verinäyte: perustasolla ja 2-3 kuukauden kuluttua tulosten paljastamisesta.
2. Luottamuksellisuuden menetys: Jokaiselle osallistujalle annetaan koodi ja tiedot arkistoidaan koodin mukaan. Kohteen henkilöllisyys tiedetään vain päävastuullisilla tutkijoilla ja välttämättömällä tutkimushenkilökunnalla. Tiedot, mukaan lukien suostumuslomakkeet, säilytetään IRB:n hyväksymässä paikassa.