Engagement Rapide pour des Solutions aux Populations et Résultats par Dialogue en Réseau pour la Maladie Coronarienne (RESPOND)

1. Justification de l'étude Les maladies cardiométaboliques sont des causes majeures de morbidité et de mortalité dans l'État du Wisconsin et devraient représenter un fardeau croissant au cours des prochaines décennies39. Une étape initiale cruciale pour prévenir ou retarder l'apparition de ces maladies est d'évaluer le risque de maladie au niveau individuel. Cependant, la précision de la prédiction du risque d'événements pathologiques basée sur les facteurs de risque conventionnels reste modeste. L'intégration d'un score de risque polygénique (PRS) dans les équations de risque améliore la prédiction du risque, mais il existe une incertitude quant à la meilleure façon d'intégrer les PRS dans les contextes de soins primaires, compte tenu du manque de familiarité avec les PRS parmi les patients et les prestataires. Les estimations probabilistes des risques de maladies cardiométaboliques peuvent être mal comprises, et l'évaluation du risque génétique peut ne pas être fiable pour ceux vivant dans des zones rurales à faibles ressources ou en milieu urbain défavorisé. Le potentiel d'utilisation des PRS pour affiner les estimations du risque de maladie a conduit à de nombreuses études pour évaluer leur utilité clinique ; cependant, la grande majorité ont été menées dans des centres médicaux universitaires tertiaires, suscitant l'inquiétude que les communautés ayant un accès réduit aux soins puissent être laissées pour compte.

   Nous étudierons comment l'utilisation des PRS pour de telles maladies influence les résultats de santé en milieu rural et urbain défavorisé. Nous évaluerons si la fourniture d'un PRS pour la maladie coronarienne (CHD), un fardeau sociétal majeur dans les communautés rurales et urbaines défavorisées du Wisconsin, conduit à l'initiation de mesures préventives appropriées. Nous tirerons parti de notre expérience antérieure dans la conduite de l'essai clinique randomisé (RCT) MIGENES sur la divulgation du risque polygénique de CHD dans un contexte de cardiologie préventive d'un centre universitaire. L'étude a démontré que les individus ayant reçu un PRS pour la CHD avaient de meilleurs résultats à court et long terme que ceux ayant reçu des estimations de risque conventionnelles. Dans l'étude proposée, nous mènerons un RCT pragmatique pour étendre l'investigation à des contextes 'réels' de cliniques de soins primaires dans un centre médical rural et un centre de santé qualifié au niveau fédéral (FQHC) urbain. Notre hypothèse est que les patients randomisés pour recevoir un PRS pour la CHD commenceront un traitement par statine plus souvent que les patients recevant des estimations de risque conventionnelles.

   Nous impliquerons notre Conseil Consultatif Communautaire (CAB) via des groupes de discussion pour recueillir des retours sur la mise en œuvre du dépistage guidé par PRS, les interventions médicales et de mode de vie associées, et les stratégies de santé publique pour réduire le risque de CHD. Les retours informeront l'éducation des prestataires, la sensibilisation ciblée des résidents du Wisconsin, et l'identification des obstacles à l'adoption. Nous évaluerons également la familiarité des médecins de soins primaires et des patients avec le risque polygénique, leurs attitudes envers le test PRS, et les actions envisagées basées sur les résultats, en comparant les réponses entre milieux ruraux et urbains.

2. Description de la conception de l'étude Nous mènerons un essai contrôlé randomisé pragmatique sur deux sites (rural versus urbain). Sur chaque site, nous recruterons 100 adultes âgés de 40 à 69 ans sans CHD connue et ne prenant pas de statine. Le risque à 10 ans de CHD sera estimé sur la base des équations de cohorte regroupées (PCE). Les participants visionneront une vidéo décrivant comment le risque cardiovasculaire a été estimé et comment les changements de mode de vie et la pharmacothérapie pourraient réduire ce risque et, pour ceux randomisés pour recevoir un PRS, la nature probabiliste du risque génétique. L'ADN sera obtenu à partir de salive/sang et un PRS pour la CHD sera calculé dans un laboratoire certifié CLIA, en utilisant la puce de diversité globale. Les patients verront ensuite leur médecin de soins primaires (PCP) pour revoir l'estimation du risque de CHD à 10 ans et s'engager dans une prise de décision partagée concernant la thérapie par statine. Nous évaluerons la compréhension des patients et des cliniciens des informations sur le risque polygénique, ainsi que les résultats liés à la santé et comportementaux.

   Visite #1 : Chez les individus ayant consenti à l'étude, la taille, le poids et la tension artérielle seront mesurés par le coordinateur de l'étude lors de la visite d'étude de base. Les informations démographiques, les antécédents médicamenteux et les antécédents familiaux (détails ci-dessus) seront collectés. Une prise de sang de 5 ml sera effectuée par une personne formée pour un bilan lipidique et pour le génotypage. Le participant remplit des enquêtes pour les évaluations qualitatives de base. (par exemple, numératie, littératie génétique, perception du risque de maladie cardiaque, contrôle personnel perçu, intention de changement, anxiété, impact des événements, déterminisme génétique de la compréhension des résultats PRS, statut tabagique, graisses alimentaires, niveau d'activité physique, préoccupations concernant le placement du PRS dans le DSE, intention de rechercher une assistance médicale ou un conseil en réponse au PRS, opinions concernant le partage des résultats avec les membres de la famille, inquiétudes concernant l'employabilité future ou la couverture d'assurance)

   Visite #2 : Les participants reviendront après 2 mois pour être randomisés à la divulgation de l'estimation du risque basée sur le score de risque conventionnel (CRS) versus un score de risque intégré (IRS). Le coordinateur de l'étude divulguera le risque de maladie coronarienne à 10 ans et guidera le sujet à travers une vidéo éducative de 10 minutes. Cela sera suivi d'une visite avec le médecin/prestataire de soins primaires. Le patient et le prestataire s'engageront ensuite dans une prise de décision partagée concernant l'initiation de la statine. Le participant remplit des enquêtes pour évaluer les évaluations qualitatives post-divulgation. (par exemple, perception du risque de maladie cardiaque, contrôle personnel perçu, intention de changement, impact des événements, compréhension du déterminisme génétique des résultats PRS, statut tabagique, graisses alimentaires, activité physique, communication des résultats, compréhension des résultats, satisfaction de la prise de décision partagée, transfert de connaissances, conflit décisionnel, rappel, regret décisionnel, préoccupations concernant le placement du PRS dans le DSE, intention de rechercher une assistance médicale ou un conseil en réponse au PRS, opinions concernant le partage des résultats avec les membres de la famille, inquiétudes concernant l'employabilité future ou la couverture d'assurance)

3. Objectifs de l'étude / critères de jugement Le critère de jugement principal est une comparaison de l'initiation de statine dans les deux groupes. Les critères de jugement secondaires incluent les niveaux de LDL-C, le nouveau diagnostic de CHD et les tests pour la CHD, le poids, la tension artérielle et l'arrêt du tabac, dans les 6 premiers mois.

   Résultats des médecins. Un questionnaire post-visite évaluera la satisfaction des médecins avec l'outil de communication du risque et le processus de prise de décision. Nous aborderons tout biais lié à l'interprétation du PRS. L'enquête sera complétée immédiatement après la visite du patient.

4. Critères d'éligibilité

   Critères d'inclusion :

   Adultes âgés de 40 à 69 ans (nombre égal de femmes et d'hommes)

   Critères d'exclusion :

   Antécédents connus de maladie coronarienne Utilisation de statine

5. Description de l'intervention de l'étude La capacité discriminante des équations de prédiction du risque multivarié pour les maladies cardiométaboliques reste modeste en raison du manque de biomarqueurs suffisamment prédictifs. Les scores de risque polygénique (PRS) fournissent des informations de risque orthogonales, améliorant ainsi la précision des équations de prédiction du risque. L'utilité potentielle du PRS pour augmenter la précision de la prédiction du risque et améliorer les résultats a été soulignée dans de multiples rapports mais n'a pas été étudiée dans des contextes ruraux et urbains défavorisés à faibles ressources. Bien qu'il y ait un optimisme que le PRS autonomisera les patients pour améliorer leur santé grâce à des pratiques préventives et des interventions précoces, il existe une inquiétude que la compréhension que les tests PRS offrent des estimations probabilistes des risques de maladies courantes parmi le grand public et les professionnels de la santé soit faible.

6. Procédures de l'étude Sites de l'étude : L'étude sera menée sur deux sites : La clinique de soins primaires du Outreach Community Health Center (OCHC) à Milwaukee et le ThedaCare Medical Center (TCMC) - Shawano. OCHC - Milwaukee est un centre de santé qualifié au niveau fédéral qui fournit >8 000 visites de soins primaires annuellement pour des patients adultes (>18 ans). TCMC - Shawano fournit environ 12 000 à 15 000 rencontres de soins primaires sur une base annuelle.

   Recrutement : Les participants éligibles incluront des hommes et des femmes âgés de 40 à 69 ans qui reçoivent des soins dans les cliniques de soins primaires participantes, n'ont pas d'antécédents de CHD, ont un PCP sur le site de l'étude, ne sont pas actuellement sous traitement par statine, et sont prêts à participer pour la durée de l'essai. Pour permettre une identification et un recrutement efficaces, nous appliquerons des algorithmes validés à l'entrepôt de données du DSE pour identifier les patients potentiellement éligibles. Le recrutement tirera parti de multiples stratégies de sensibilisation, y compris des e-mails ciblés, des messages via le portail patient, des alertes de meilleures pratiques (BPAs) aux prestataires, et un engagement direct pendant les visites cliniques. Les BPAs notifieront les cliniciens en temps réel lorsqu'un patient répond aux critères d'éligibilité, fournissant un bref résumé de l'étude et l'option de discuter de la participation ou de référer le patient au coordinateur de l'étude. Les participants intéressés peuvent fournir un consentement électronique et s'inscrire via un portail patient sécurisé. Pour les individus sans accès internet fiable ou familiarité, des méthodes d'inscription traditionnelles (par exemple, contact téléphonique ou en personne) seront disponibles pour assurer une large accessibilité. Tous les participants devront avoir un PCP établi.

   Génotypage : Le génotypage sera effectué dans le laboratoire certifié CLIA et accrédité CAP de Broad sur la puce de diversité globale qui inclut ~1,8 million de SNP et impute plus de 25 000 000 de SNP. Les services de génotypage de Broad pour la recherche incluent des kits de collecte d'échantillons, des puces, des réactifs, l'extraction d'ADN, le traitement des données, et un tableau de bord en ligne personnalisé pour suivre les échantillons de l'étude, gérer l'inscription et accéder aux données. Le tableau de bord suit les participants inscrits, le pourcentage de kits reçus, la progression des échantillons et les résultats PRS.

   Mesures de base : Nous obtiendrons des informations sur les facteurs démographiques incluant la race et l'ethnicité auto-identifiées (SIRE), les antécédents médicaux personnels, les antécédents sociaux, les antécédents familiaux, le niveau d'éducation, le statut socio-économique et les informations environnementales dérivées de l'adresse du domicile, les déterminants sociaux de la santé (SDOH), la langue principale et le statut d'assurance (c'est-à-dire, commercial, Medicare, non assuré) à partir des données du DSE et des enquêtes. Les participants compléteront des enquêtes de base qui évaluent le statut tabagique, le régime alimentaire, l'activité physique, et la perception du risque de maladie, les facteurs de risque conventionnels, et les antécédents familiaux86,87. La taille, le poids et la tension artérielle seront mesurés par le coordinateur de l'étude lors de la visite d'étude de base. Les données de l'étude seront placées dans une base de données REDCap105,106.

   Antécédents familiaux : Les antécédents familiaux sont un outil génomique précieux107 et fournissent un contexte important pour le retour des PRS. Nous utiliserons un outil d'antécédents familiaux actuellement utilisé dans l'étude eMERGE phase IV.94 Les antécédents familiaux de CHD précoce seront définis comme la survenue d'un événement de CHD chez un parent au premier degré masculin avant l'âge de 55 ans ou chez une parente au premier degré féminine avant l'âge de 65 ans.

   Calcul d'un PRS : Nous calculerons un PRS à l'échelle du génome pour la CHD pour chaque participant selon une somme pondérée de leurs génotypes de variants nucléotidiques simples (SNV), où chaque génotype code la dose de l'allèle mineur pour un SNV, et les poids représentent la taille de l'effet (rapports de cotes logarithmiques) du SNV sur le phénotype. Nous utiliserons les PRS multi-ascendance les plus récents et les plus performants qui sont portables à différents groupes d'ascendance.

   Retour des résultats : Une fois les résultats prêts, nous enverrons une lettre demandant au participant de prendre rendez-vous avec un coordinateur de l'étude qui résumera les résultats et guidera le participant à travers une vidéo de 10 minutes sur les facteurs de risque de maladie et les moyens potentiels de réduction du risque. Un score de risque conventionnel (CRS) pour la CHD sera calculé en utilisant les équations de cohorte regroupées (PCE). Un score de risque intégré (IRS) sera calculé en combinant le PRS avec les PCE. Les données cliniques seront extraites, normalisées et placées dans REDCap. Un rendez-vous avec un conseiller en génétique sera disponible pour les participants qui le demandent.

   Randomisation : Les participants seront randomisés à la divulgation du risque basée sur le CRS seul vs l'IRS, avant leur visite PCP. Pour assurer la dissimulation de l'allocation, le coordinateur de l'étude consultera une ligne de randomisation centrale mise en place par le statisticien de l'étude pour randomiser les patients (1:1) dans les deux bras, un groupe recevant l'IRS dérivé en incorporant le PRS dans les PCE, et l'autre (n=100) le CRS seul basé sur les PCE. Les participants seront randomisés en utilisant un algorithme de blocs permutés (taille de bloc 8), équilibrant l'âge et le sexe dans les deux bras. Mise en aveugle. Les patients et les cliniciens seront informés que le PRS peut modifier les estimations du risque. Les analystes de données seront aveuglés à l'allocation. Principe d'intention de traiter. Des ressources seront réservées pour suivre tous les patients jusqu'à la fin de l'étude et les analyser principalement comme randomisés. Fidélité. Les cliniciens participants recevront une formation formelle à l'utilisation d'une aide à la décision génomique qui intègre l'estimation du risque informée par le génotype. Cette formation sera effectuée par les investigateurs de l'étude et des sessions simulées seront menées afin qu'ils soient pleinement familiarisés avec l'outil et le langage standard pour divulguer le risque.

7. Nombre de sujets à évaluer 200 sujets au total seront évalués, comprenant : 100 sujets sur le site urbain (Outreach Community Health Center), 100 sujets sur le site rural (ThedaCare Medical Center-Shawano)
8. Méthodes statistiques pour analyser les différences dans les critères de jugement principaux et secondaires entre les deux groupes d'étude. Les évaluations initiales des données incluront l'inspection des données brutes, les statistiques descriptives, l'examen des valeurs aberrantes et des distributions de groupe, et l'évaluation des données manquantes. Nous utiliserons des techniques standard appropriées pour les essais randomisés sur patients, avec chaque résultat comparé entre les bras d'étude en utilisant des tests t pour les résultats continus et des tests du chi carré pour les résultats dichotomiques. S'il y a des différences dans les caractéristiques de base entre les deux groupes d'étude, celles-ci seront prises en compte, en utilisant des modèles de régression qui incluent un indicateur pour le bras d'étude. Nous mènerons des analyses exploratoires pour évaluer a) si la présence d'antécédents familiaux de CHD influence les résultats de l'étude et b) si les résultats diffèrent par site (rural vs. urbain).

Calcul de la taille d'échantillon et de la puissance. La taille d'échantillon était basée sur l'objectif d'une puissance de 90% pour détecter une différence absolue dans l'initiation de statine de 20% dans le bras témoin à 40% dans le bras intervention (divulgation PRS) avec un α bilatéral = 0,05 en utilisant la formule d'approximation normale pour deux proportions indépendantes. La fréquence attendue de l'initiation de statine est basée sur les données de notre essai clinique MIGENES précédent.48 Même en tenant compte d'une perte de suivi de 15 à 20% ou de données de résultat manquantes, nous aurons ~80% de puissance pour détecter une différence absolue dans l'initiation de statine de 20% à 40%.

9. Risques potentiels / Atténuation des risques

1. Prise de sang : au départ et après 2-3 mois de divulgation des résultats.
2. Perte de confidentialité : Chaque participant se verra attribuer un code et les données seront classées selon le code. L'identité du sujet ne sera connue que des investigateurs principaux et du personnel de recherche nécessaire. Les informations, y compris les formulaires de consentement, seront maintenues dans un emplacement approuvé par le comité d'éthique (IRB).