Rasche Einbindung für Lösungen zu Bevölkerungsgruppen und Ergebnissen durch vernetzten Dialog für koronare Herzkrankheit (RESPOND)

1. Begründung der Studie Kardiometabolische Erkrankungen sind in Wisconsin eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität und werden in den nächsten Jahrzehnten eine zunehmende Belastung darstellen39. Ein entscheidender erster Schritt zur Verhinderung oder Verzögerung des Ausbruchs dieser Krankheiten ist die Bewertung des Krankheitsrisikos auf individueller Ebene. Die Genauigkeit der Risikovorhersage von Krankheitsereignissen auf der Grundlage konventioneller Risikofaktoren bleibt jedoch bescheiden. Die Einbeziehung eines polygenen Risikoscores (PRS) in Risikogleichungen verbessert die Risikovorhersage, aber es besteht Unsicherheit darüber, wie PRS am besten in die Primärversorgung integriert werden können, angesichts der mangelnden Vertrautheit von Patienten und Anbietern mit PRS. Wahrscheinlichkeitsschätzungen für Risiken kardiometabolischer Erkrankungen können missverstanden werden, und die genetische Risikobewertung wird in ressourcenschwachen ländlichen oder innerstädtischen Gebieten möglicherweise nicht vertraut. Das Potenzial von PRS zur Verfeinerung von Krankheitsrisikoschätzungen hat zu zahlreichen Studien zur Bewertung ihrer klinischen Nützlichkeit geführt; die überwiegende Mehrheit wurde jedoch in tertiären akademischen medizinischen Zentren durchgeführt, was die Sorge aufwirft, dass Gemeinden mit eingeschränktem Zugang zur Versorgung zurückgelassen werden könnten.

   Wir werden untersuchen, wie die Verwendung von PRS für solche Krankheiten die Gesundheitsergebnisse in ländlichen und innerstädtischen Gebieten beeinflusst. Wir werden bewerten, ob die Bereitstellung eines PRS für KHK, eine große gesellschaftliche Belastung in Gemeinden in ländlichen Gebieten und Innenstädten in Wisconsin, zur Einleitung geeigneter Präventionsmaßnahmen führt. Wir werden unsere frühere Erfahrung aus der Durchführung der MIGENES randomisierten klinischen Studie (RCT) zur Offenlegung des polygenen KHK-Risikos in einem präventiv-kardiologischen Umfeld eines akademischen Zentrums nutzen. Die Studie zeigte, dass Personen, die einen PRS für KHK erhielten, bessere kurzfristige und langfristige Ergebnisse hatten als diejenigen, die konventionelle Risikoschätzungen erhielten. In der vorgeschlagenen Studie werden wir eine pragmatische RCT durchführen, um die Untersuchung auf 'realistische' Umgebungen von Hausarztpraxen in einem ländlichen medizinischen Zentrum und einem städtischen Federal Qualified Health Center (FQHC) auszudehnen. Unsere Hypothese ist, dass Patienten, die randomisiert einen PRS für KHK erhalten, häufiger ein Statin-Medikament beginnen als Patienten, die konventionelle Risikoschätzungen erhalten.

   Wir werden unser Community Advisory Board (CAB) durch Fokusgruppen einbeziehen, um Feedback zur Umsetzung von PRS-geführten Screenings, verwandten medizinischen und Lebensstilinterventionen sowie öffentlichen Gesundheitsstrategien zur Reduzierung des KHK-Risikos zu sammeln. Das Feedback wird die Anbieterausbildung, gezielte Ansprache von Einwohnern Wisconsins und die Identifizierung von Umsetzungsbarrieren informieren. Wir werden auch die Vertrautheit von Hausärzten und Patienten mit polygenem Risiko, ihre Einstellung zum PRS-Test und geplante Maßnahmen basierend auf den Ergebnissen bewerten und die Antworten zwischen ländlichen und städtischen Umgebungen vergleichen.

2. Beschreibung des Studiendesigns Wir werden eine pragmatische randomisierte, kontrollierte Studie an zwei Standorten (ländlich vs. städtisch) durchführen. An jedem Standort werden wir 100 Erwachsene im Alter von 40-69 Jahren ohne bekannte KHK und ohne Statineinnahme einschließen. Das 10-Jahres-Risiko für KHK wird basierend auf den Pooled Cohort Equations (PCE) geschätzt. Die Teilnehmer sehen ein Video, das beschreibt, wie das kardiovaskuläre Risiko geschätzt wurde und wie Lebensstiländerungen und medikamentöse Therapie dieses Risiko reduzieren könnten, und bei denjenigen, die randomisiert einen PRS erhalten, die probabilistische Natur des genetischen Risikos. DNA wird aus Speichel/Blut gewonnen und ein PRS für KHK wird in einem CLIA-zertifizierten Labor unter Verwendung des Global Diversity Array berechnet. Die Patienten werden dann ihren Hausarzt aufsuchen, um die 10-Jahres-KHK-Risikoschätzung zu besprechen und eine gemeinsame Entscheidungsfindung bezüglich der Statintherapie zu betreiben. Wir werden das Verständnis der Patienten und Kliniker für polygene Risikoinformationen sowie gesundheitsbezogene und verhaltensbezogene Ergebnisse bewerten.

   Besuch #1: Bei Personen, die in die Studie eingewilligt haben, werden Größe, Gewicht und Blutdruck vom Studienkoordinator beim Baseline-Studienbesuch gemessen. Demografische Informationen, Medikamentenhistorie und Familienanamnese (Details oben) werden erhoben. Eine 5ml Blutentnahme wird von einer geschulten Person für ein Lipidprofil und für Genotypisierung durchgeführt. Der Teilnehmer füllt Umfragen für Baseline-Qualitätsbewertungen aus. (z.B. Numeracy, genetische Kompetenz, wahrgenommenes Herzrisiko, wahrgenommene persönliche Kontrolle, Änderungsabsicht, Angst, Ereignisauswirkung, genetischer Determinismus zum Verständnis von PRS-Ergebnissen, Raucherstatus, Nahrungsfett, körperliche Aktivität, Bedenken bezüglich der Platzierung von PRS in der EHR, Absicht, medizinische Hilfe oder Beratung als Reaktion auf PRS zu suchen, Ansichten zur Weitergabe von Ergebnissen an Familienmitglieder, Sorgen über zukünftige Beschäftigungsfähigkeit oder Versicherungsschutz)

   Besuch #2: Die Teilnehmer kehren nach 2 Monaten zurück, um zur Offenlegung der Risikoschätzung basierend auf konventionellem Risikoscore (CRS) versus einem integrierten Risikoscore (IRS) randomisiert zu werden. Der Studienkoordinator offenbart das 10-Jahres-Koronarherzkrankheitsrisiko und führt den Probanden durch ein 10-minütiges Bildungsvideo. Darauf folgt ein Besuch beim Hausarzt/Anbieter. Der Patient und der Anbieter betreiben dann eine gemeinsame Entscheidungsfindung bezüglich des Statinstarts. Der Teilnehmer füllt Umfragen aus, um Post-Offenlegungs-Qualitätsbewertungen zu bewerten. (z.B. wahrgenommenes Herzrisiko, wahrgenommene persönliche Kontrolle, Änderungsabsicht, Ereignisauswirkung, genetischer Determinismus Verständnis von PRS-Ergebnissen, Raucherstatus, Nahrungsfett, körperliche Aktivität, Kommunikation von Ergebnissen, Verständnis von Ergebnissen, Zufriedenheit mit gemeinsamer Entscheidungsfindung, Wissenstransfer, Entscheidungskonflikt, Erinnerung, Entscheidungsreue, Bedenken bezüglich der Platzierung von PRS in der EHR, Absicht, medizinische Hilfe oder Beratung als Reaktion auf PRS zu suchen, Ansichten zur Weitergabe von Ergebnissen an Familienmitglieder, Sorgen über zukünftige Beschäftigungsfähigkeit oder Versicherungsschutz)

3. Studienziele/ Endpunkte Primärer Endpunkt ist ein Vergleich des Statinstarts in den beiden Gruppen. Sekundäre Endpunkte umfassen LDL-C-Spiegel, neue Diagnose von KHK und Tests auf KHK, Gewicht, Blutdruck und Rauchstopp innerhalb der ersten 6 Monate.

   Arzt-Outcomes. Ein Post-Visit-Fragebogen bewertet die Zufriedenheit der Ärzte mit dem Risikokommunikationstool und dem Entscheidungsprozess. Wir werden jegliche Verzerrung im Zusammenhang mit der Interpretation von PRS adressieren. Die Umfrage wird unmittelbar nach dem Patientenbesuch abgeschlossen.

4. Einschlusskriterien

   Einschlusskriterien:

   Erwachsene im Alter von 40-69 Jahren (gleiche Anzahl von Frauen und Männern)

   Ausschlusskriterien:

   Bekannte Vorgeschichte von koronarer Herzkrankheit Statineinnahme

5. Beschreibung der Studienintervention Die Diskriminierungsfähigkeit multivariabler Risikovorhersagegleichungen für kardiometabolische Erkrankungen bleibt aufgrund des Mangels an ausreichend prädiktiven Biomarkern bescheiden. Polygenic Risk Scores (PRSs) liefern orthogonale Risikoinformationen und verbessern dadurch die Genauigkeit von Risikovorhersagegleichungen. Der potenzielle Nutzen von PRS zur Erhöhung der Genauigkeit der Risikovorhersage und Verbesserung der Ergebnisse wurde in mehreren Berichten hervorgehoben, wurde jedoch in ressourcenschwachen ländlichen und innerstädtischen Gebieten nicht untersucht. Während es Optimismus gibt, dass PRS Patienten befähigen wird, ihre Gesundheit durch Präventionspraktiken und frühe Interventionen zu verbessern, besteht die Sorge, dass das Verständnis, dass PRS-Tests Wahrscheinlichkeitsschätzungen für Risiken häufiger Krankheiten bieten, sowohl in der Laienöffentlichkeit als auch unter medizinischen Fachkräften schlecht ist.

6. Studienverfahren Studienstandorte: Die Studie wird an zwei Standorten durchgeführt: Der Outreach Community Health Center (OCHC) Primary Care Clinic in Milwaukee und ThedaCare Medical Center (TCMC) - Shawano. OCHC - Milwaukee ist ein federal qualified health center, das jährlich >8.000 Hausarztbesuche für erwachsene (>18 Jahre) Patienten bietet. TCMC - Shawano bietet jährlich etwa 12.000 bis 15.000 Hausarztkontakte.

   Einschluss: Berechtigte Teilnehmer umfassen Männer und Frauen im Alter von 40 - 69 Jahren, die in teilnehmenden Hausarztpraxen behandelt werden, keine Vorgeschichte von KHK haben, einen Hausarzt am Studienstandort haben, derzeit keine Statintherapie erhalten und bereit sind, für die Dauer der Studie teilzunehmen. Um eine effiziente Identifizierung und Rekrutierung zu ermöglichen, werden wir validierte Algorithmen auf den EHR-Datenbestand anwenden, um potenziell berechtigte Patienten zu identifizieren. Die Rekrutierung wird mehrere Outreach-Strategien nutzen, einschließlich gezielter E-Mails, Patient Portal-Nachrichten, Best Practice Alerts (BPAs) an Anbieter und direkter Ansprache während Klinikbesuchen. BPAs werden Kliniker in Echtzeit benachrichtigen, wenn ein Patient die Einschlusskriterien erfüllt, und bieten eine kurze Studienzusammenfassung und die Option, die Teilnahme zu besprechen oder den Patienten an den Studienkoordinator zu verweisen. Interessierte Teilnehmer können elektronisch einwilligen und sich über ein sicheres Patient Portal einschreiben. Für Personen ohne zuverlässigen Internetzugang oder Vertrautheit werden traditionelle Einschreibemethoden (z.B. Telefon oder persönlicher Kontakt) verfügbar sein, um breite Zugänglichkeit zu gewährleisten. Alle Teilnehmer müssen einen etablierten Hausarzt haben.

   Genotypisierung: Die Genotypisierung wird im Broad CLIA-zertifizierten und CAP-akkreditierten Labor auf dem Global Diversity Array durchgeführt, das ~1,8 Mio. SNPs umfasst und über 25.000.000 SNPs imputiert. Broad's Genotypisierungsdienste für die Forschung umfassen Probenentnahmekits, Arrays, Reagenzien, DNA-Extraktion, Datenverarbeitung und ein benutzerdefiniertes Online-Dashboard zur Verfolgung von Studienproben, Verwaltung der Einschreibung und Datenzugriff. Das Dashboard verfolgt eingeschriebene Teilnehmer, Prozentsatz der erhaltenen Kits, Fortschritt der Proben und PRS-Ergebnisse.

   Baseline-Messungen: Wir werden Informationen über demografische Faktoren einschließlich selbstidentifizierter Rasse und Ethnizität (SIRE), persönliche Krankengeschichte, Sozialanamnese, Familienanamnese, Bildungsstand, sozioökonomischer Status und Umweltinformationen abgeleitet von der Heimatadresse, sozialen Determinanten der Gesundheit (SDOH), Hauptsprache und Versicherungsstatus (d.h. kommerziell, Medicare, unversichert) aus EHR- und Umfragedaten erhalten. Teilnehmer werden Baseline-Umfragen ausfüllen, die Raucherstatus, Ernährung, körperliche Aktivität und Wahrnehmung von Krankheitsrisiko, konventionelle Risikofaktoren und Familienanamnese86,87 bewerten. Größe, Gewicht und Blutdruck werden vom Studienkoordinator beim Baseline-Studienbesuch gemessen. Studiendaten werden in einer REDCap-Datenbank105,106 platziert.

   Familienanamnese: Familienanamnese ist ein wertvolles genomisches Werkzeug107 und bietet wichtigen kontextuellen Hintergrund für die Rückgabe von PRS. Wir werden ein Familienanamnese-Tool verwenden, das derzeit in der eMERGE Phase IV Studie verwendet wird.94 Familienanamnese von früher KHK wird definiert als Auftreten eines KHK-Ereignisses bei einem Verwandten ersten Grades männlich vor dem 55. Lebensjahr oder bei einem Verwandten ersten Grades weiblich vor dem 65. Lebensjahr.

   Berechnung eines PRS: Wir werden einen genomweiten PRS für KHK für jeden Teilnehmer gemäß einer gewichteten Summe ihrer Single Nucleotide Variant (SNV)-Genotypen berechnen, wobei jeder Genotyp die Dosis des Minor-Allels für eine SNV kodiert und die Gewichte die Effektgröße (log-Odds-Ratios) der SNV auf den Phänotyp darstellen. Wir werden die aktuellsten und leistungsstärksten multi-ancestry PRSs verwenden, die auf verschiedene Abstammungsgruppen übertragbar sind.

   Rückgabe von Ergebnissen: Sobald Ergebnisse bereit sind, senden wir einen Brief mit der Bitte, dass der Teilnehmer einen Termin mit einem Studienkoordinator vereinbart, der die Ergebnisse zusammenfasst und den Teilnehmer durch ein 10-minütiges Video über Krankheitsrisikofaktoren und potenzielle Mittel zur Risikoreduktion führt. Ein konventioneller Risikoscore (CRS) für KHK wird unter Verwendung der Pooled Cohort Equations (PCE) berechnet. Ein Integrated Risk Score (IRS) wird durch Kombination von PRS mit PCE berechnet. Klinische Daten werden extrahiert, normalisiert und in REDCap platziert. Ein Termin mit einem genetischen Berater wird für diejenigen Teilnehmer verfügbar sein, die ihn anfordern.

   Randomisierung: Teilnehmer werden vor ihrem Hausarztbesuch zur Offenlegung des Risikos basierend auf CRS allein vs. IRS randomisiert. Um Zuteilungsverschleierung zu gewährleisten, konsultiert der Studienkoordinator eine zentrale Randomisierungslinie, die vom Studienstatistiker eingerichtet wurde, um Patienten (1:1) auf die beiden Arme zu randomisieren, eine Gruppe erhält IRS abgeleitet durch Einbeziehung von PRS in PCE, und die andere (n=100) CRS allein basierend auf PCE. Teilnehmer werden unter Verwendung eines permutierten Blockalgorithmus (Blockgröße 8) randomisiert, wobei Alter und Geschlecht in beiden Armen ausgeglichen werden. Verblindung. Patienten und Kliniker werden wissen, dass PRS Risikoschätzungen verändern kann. Datenanalysten werden gegenüber der Zuteilung verblindet sein. Intention-to-treat-Prinzip. Ressourcen werden bereitgestellt, um alle Patienten bis zum Studienabschluss zu verfolgen und sie primär wie randomisiert zu analysieren. Treue. Teilnehmende Kliniker erhalten formale Schulungen in der Verwendung einer genomischen Entscheidungshilfe, die die genotypinformierte Risikoschätzung einbezieht. Diese Schulung wird von Studienuntersuchern durchgeführt und Mock-Sessions durchgeführt, damit sie vollständig mit dem Tool und der Standardsprache zur Risikomitteilung vertraut sind.

7. Anzahl der zu bewertenden Probanden Insgesamt 200 Probanden werden bewertet, einschließlich: 100 Probanden am städtischen Standort (Outreach Community Health Center), 100 Probanden am ländlichen Standort (ThedaCare Medical Center-Shawano)
8. Statistische Methoden zur Analyse von Unterschieden in primären und sekundären Endpunkten zwischen den beiden Studiengruppen. Erste Auswertungen der Daten umfassen Inspektion der Rohdaten, deskriptive Statistiken, Untersuchung von Ausreißern und Gruppierungsverteilungen sowie Bewertung fehlender Daten. Wir werden Standardtechniken verwenden, die für randomisierte Patientenstudien geeignet sind, wobei jedes Ergebnis zwischen Studienarmen mit t-Tests für kontinuierliche Ergebnisse und Chi-Quadrat-Tests für dichotome Ergebnisse verglichen wird. Wenn es Unterschiede in den Baseline-Charakteristika zwischen den beiden Studiengruppen gibt, werden diese unter Verwendung von Regressionsmodellen, die einen Indikator für den Studienarm enthalten, berücksichtigt. Wir werden explorative Analysen durchführen, um a) zu bewerten, ob das Vorhandensein einer Familienanamnese von KHK die Studienergebnisse beeinflusst und b) ob sich die Ergebnisse nach Standort (ländlich vs. städtisch) unterscheiden.

Stichprobengröße und Power-Berechnungen. Die Stichprobengröße basierte darauf, eine 90%ige Power anzustreben, um einen absoluten Unterschied im Statinstart von 20% im Kontrollarm zu 40% im Interventionsarm (PRS-Offenlegung) bei zweiseitigem α = 0,05 unter Verwendung der Normalapproximationsformel für zwei unabhängige Proportionen zu erkennen. Die erwartete Häufigkeit des Statinstarts basiert auf Daten aus unserer früheren MIGENES klinischen Studie.48 Selbst unter Berücksichtigung von 15-20% Verlusten während der Nachverfolgung oder fehlenden Ergebnisdaten werden wir ~80% Power haben, um einen absoluten Unterschied im Statinstart von 20% zu 40% zu erkennen.

9. Potenzielle Risiken/ Risikominderung

1. Blutentnahme: bei Baseline und nach 2-3 Monaten nach Ergebnisoffenlegung.
2. Verlust der Vertraulichkeit: Jeder Teilnehmer erhält einen Code und die Daten werden gemäß Code abgelegt. Die Identität des Probanden ist nur den PIs und notwendigem Forschungspersonal bekannt. Die Informationen, einschließlich der Einwilligungsformulare, werden an einem Ort aufbewahrt, der von der IRB genehmigt ist.