Szybkie Zaangażowanie na rzecz Rozwiązań dla Populacji i Wyników poprzez Sieciowy Dialog w Chorobie Wieńcowej (RESPOND)

1. Uzasadnienie badania Choroby kardiometaboliczne są głównymi przyczynami zachorowalności i śmiertelności w stanie Wisconsin i spodziewane jest, że będą stanowić rosnące obciążenie w ciągu następnych kilku dekad39. Kluczowym początkowym krokiem w zapobieganiu lub opóźnianiu wystąpienia tych chorób jest ocena ryzyka choroby na poziomie indywidualnym. Jednak dokładność przewidywania ryzyka zdarzeń chorobowych na podstawie konwencjonalnych czynników ryzyka pozostaje umiarkowana. Włączenie wielogenowego wyniku ryzyka (PRS) do równań ryzyka poprawia przewidywanie ryzyka, ale istnieje niepewność co do najlepszego sposobu integracji PRS w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej, biorąc pod uwagę brak znajomości PRS wśród pacjentów i świadczeniodawców. Probabilistyczne szacunki ryzyka chorób kardiometabolicznych mogą być błędnie interpretowane, a ocena ryzyka genetycznego może nie być zaufana przez osoby w środowiskach wiejskich o ograniczonych zasobach lub w śródmieściach. Potencjał wykorzystania PRS do udoskonalenia szacunków ryzyka choroby doprowadził do licznych badań oceniających ich użyteczność kliniczną; jednak zdecydowana większość została przeprowadzona w trzeciorzędowych akademickich ośrodkach medycznych, budząc obawy, że społeczności o ograniczonym dostępie do opieki mogą zostać pominięte.

   Zbadamy, jak wykorzystanie PRS dla takich chorób wpływa na wyniki zdrowotne w środowiskach wiejskich i śródmiejskich. Ocenimy, czy dostarczenie PRS dla choroby wieńcowej serca (CHD), będącej głównym obciążeniem społecznym w społecznościach obszarów wiejskich i śródmieść w Wisconsin, prowadzi do wdrożenia odpowiednich środków zapobiegawczych. Wykorzystamy nasze wcześniejsze doświadczenie z przeprowadzenia randomizowanego badania klinicznego (RCT) MIGENES dotyczącego ujawniania wielogenowego ryzyka CHD w warunkach kardiologii prewencyjnej w ośrodku akademickim. Badanie wykazało, że osoby, które otrzymały PRS dla CHD, miały lepsze krótkoterminowe i długoterminowe wyniki niż te, które otrzymały konwencjonalne szacunki ryzyka. W proponowanym badaniu przeprowadzimy pragmatyczne RCT, aby rozszerzyć badanie na „realne” warunki przychodni podstawowej opieki zdrowotnej w wiejskim ośrodku medycznym i miejskim Federalnie Kwalifikowanym Ośrodku Zdrowia (FQHC). Nasza hipoteza zakłada, że pacjenci losowo przydzieleni do otrzymania PRS dla CHD będą częściej rozpoczynać terapię statyną niż pacjenci otrzymujący konwencjonalne szacunki ryzyka.

   Zaangażujemy naszą Społecznościową Radę Doradczą (CAB) poprzez grupy fokusowe, aby zebrać opinie na temat wdrażania badań przesiewowych ukierunkowanych na PRS, powiązanych interwencji medycznych i dotyczących stylu życia oraz strategii zdrowia publicznego w celu zmniejszenia ryzyka CHD. Opinie te posłużą do edukacji świadczeniodawców, ukierunkowanego dotarcia do mieszkańców Wisconsin oraz identyfikacji barier w adopcji. Ocenimy również znajomość wielogenowego ryzyka wśród lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej i pacjentów, ich postawy wobec testowania PRS oraz zamierzone działania w oparciu o wyniki, porównując odpowiedzi w środowiskach wiejskich i miejskich.

2. Opis projektu badania Przeprowadzimy pragmatyczne, randomizowane, kontrolowane badanie w dwóch lokalizacjach (wiejska versus miejska). W każdej lokalizacji zrekrutujemy 100 dorosłych w wieku 40-69 lat bez rozpoznanej CHD i nie przyjmujących statyny. 10-letnie ryzyko CHD zostanie oszacowane na podstawie równań łączonych kohort (PCE). Uczestnicy obejrzą film opisujący, jak szacuje się ryzyko sercowo-naczyniowe oraz jak zmiany stylu życia i terapia lekowa mogą je zmniejszyć, a w przypadku osób losowo przydzielonych do otrzymania PRS – probabilistyczną naturę ryzyka genetycznego. DNA zostanie pobrane ze śliny/krwi, a PRS dla CHD zostanie obliczone w laboratorium certyfikowanym CLIA, przy użyciu globalnej macierzy różnorodności. Następnie pacjenci spotkają się ze swoim lekarzem podstawowej opieki zdrowotnej (PCP), aby przejrzeć szacowane 10-letnie ryzyko CHD i zaangażować się w podejmowanie wspólnych decyzji dotyczących terapii statyną. Ocenimy zrozumienie informacji o wielogenowym ryzyku przez pacjenta i klinicystę, a także wyniki związane ze zdrowiem i zachowaniami.

   Wizyta #1: U osób, które wyraziły zgodę na badanie, wzrost, wagę i ciśnienie krwi zostaną zmierzone przez koordynatora badania podczas wizyty wyjściowej. Zostaną zebrane informacje demograficzne, historia leków i wywiad rodzinny (szczegóły powyżej). Wykwalifikowana osoba pobierze 5 ml krwi zarówno do panelu lipidowego, jak i do genotypowania. Uczestnik wypełni ankiety do podstawowych ocen jakościowych. (np. umiejętności numeryczne, wiedza genetyczna, postrzegane ryzyko choroby serca, postrzegana kontrola osobista, zamiar zmiany, lęk, wpływ zdarzeń, determinizm genetyczny w rozumieniu wyników PRS, status palenia, tłuszcz w diecie, poziom aktywności fizycznej, obawy dotyczące umieszczenia PRS w EHR, zamiar skorzystania z pomocy medycznej lub poradnictwa w odpowiedzi na PRS, poglądy na temat dzielenia się wynikami z członkami rodziny, obawy dotyczące przyszłej zatrudnialności lub ubezpieczenia)

   Wizyta #2: Uczestnicy wrócą po 2 miesiącach, aby zostać losowo przydzieleni do ujawnienia szacunku ryzyka opartego na konwencjonalnym wyniku ryzyka (CRS) versus zintegrowanemu wynikowi ryzyka (IRS). Koordynator badania ujawni 10-letnie ryzyko choroby wieńcowej serca i przeprowadzi uczestnika przez 10-minutowy film edukacyjny. Następnie odbędzie się wizyta u lekarza podstawowej opieki zdrowotnej/świadczeniodawcy. Pacjent i świadczeniodawca zaangażują się następnie w podejmowanie wspólnych decyzji dotyczących rozpoczęcia terapii statyną. Uczestnik wypełni ankiety w celu oceny jakościowej po ujawnieniu. (np. postrzegane ryzyko choroby serca, postrzegana kontrola osobista, zamiar zmiany, wpływ zdarzeń, determinizm genetyczny w rozumieniu wyników PRS, status palenia, tłuszcz w diecie, aktywność fizyczna, komunikacja wyników, zrozumienie wyników, satysfakcja z podejmowania wspólnych decyzji, transfer wiedzy, konflikt decyzyjny, przypominanie, żal decyzyjny, obawy dotyczące umieszczenia PRS w EHR, zamiar skorzystania z pomocy medycznej lub poradnictwa w odpowiedzi na PRS, poglądy na temat dzielenia się wynikami z członkami rodziny, obawy dotyczące przyszłej zatrudnialności lub ubezpieczenia)

3. Cele badania / punkty końcowe Pierwszorzędowym punktem końcowym jest porównanie wdrożenia terapii statyną w dwóch grupach. Punkty drugorzędowe obejmują poziomy LDL-C, nowe rozpoznanie CHD i badania w kierunku CHD, wagę, ciśnienie krwi oraz zaprzestanie palenia w ciągu pierwszych 6 miesięcy.

   Wyniki dotyczące lekarzy. Ankieta powizytowa oceni satysfakcję lekarzy z narzędzia komunikacji ryzyka i procesu podejmowania decyzji. Zajmiemy się wszelkimi uprzedzeniami związanymi z interpretacją PRS. Ankieta zostanie wypełniona bezpośrednio po wizycie pacjenta.

4. Kryteria kwalifikowalności

   Kryteria włączenia:

   Dorośli w wieku 40-69 lat (równa liczba kobiet i mężczyzn)

   Kryteria wykluczenia:

   Znana historia choroby wieńcowej Stosowanie statyn

5. Opis interwencji badawczej Zdolność dyskryminacyjna wielozmiennych równań przewidywania ryzyka dla chorób kardiometabolicznych pozostaje umiarkowana z powodu braku wystarczająco predykcyjnych biomarkerów. Wielogenowe wyniki ryzyka (PRS) dostarczają ortogonalnych informacji o ryzyku, poprawiając tym samym dokładność równań przewidywania ryzyka. Potencjalna użyteczność PRS w zwiększaniu dokładności przewidywania ryzyka i poprawie wyników została podkreślona w wielu raportach, ale nie była badana w środowiskach wiejskich i śródmiejskich o ograniczonych zasobach. Chociaż istnieje optymizm, że PRS umożliwi pacjentom poprawę zdrowia poprzez praktyki prewencyjne i wczesne interwencje, istnieje obawa, że zrozumienie, iż testy PRS oferują probabilistyczne szacunki ryzyka chorób powszechnych, jest słabe zarówno wśród laików, jak i personelu medycznego.

6. Procedury badawcze Miejsca badania: Badanie będzie prowadzone w dwóch miejscach: przychodni podstawowej opieki zdrowotnej Outreach Community Health Center (OCHC) w Milwaukee oraz w ThedaCare Medical Center (TCMC) – Shawano. OCHC – Milwaukee to federalnie kwalifikowany ośrodek zdrowia, który zapewnia >8000 wizyt podstawowej opieki zdrowotnej rocznie dla dorosłych pacjentów (>18 lat). TCMC – Shawano zapewnia około 12 000 do 15 000 kontaktów z podstawową opieką zdrowotną rocznie.

   Rekrutacja: Kwalifikujący się uczestnicy będą obejmować mężczyzn i kobiety w wieku 40–69 lat, którzy otrzymują opiekę w uczestniczących przychodniach podstawowej opieki zdrowotnej, nie mają historii CHD, mają lekarza PCP w miejscu badania, nie są obecnie leczeni statynami i są gotowi uczestniczyć przez cały okres trwania badania. Aby umożliwić efektywną identyfikację i rekrutację, zastosujemy zwalidowane algorytmy do hurtowni danych EHR w celu identyfikacji potencjalnie kwalifikujących się pacjentów. Rekrutacja wykorzysta wiele strategii dotarcia, w tym ukierunkowane e-maile, wiadomości w portalu pacjenta, alerty o najlepszych praktykach (BPA) dla świadczeniodawców oraz bezpośrednie zaangażowanie podczas wizyt w przychodni. BPA będą powiadamiać klinicystów w czasie rzeczywistym, gdy pacjent spełnia kryteria kwalifikowalności, dostarczając krótkie podsumowanie badania i opcję omówienia uczestnictwa lub skierowania pacjenta do koordynatora badania. Zainteresowani uczestnicy mogą wyrazić elektroniczną zgodę i zapisać się przez bezpieczny portal pacjenta. Dla osób bez niezawodnego dostępu do internetu lub znajomości, dostępne będą tradycyjne metody rejestracji (np. kontakt telefoniczny lub osobisty), aby zapewnić szeroką dostępność. Wszyscy uczestnicy będą musieli mieć ustalonego lekarza PCP.

   Genotypowanie: Genotypowanie będzie przeprowadzane w laboratorium Broad, certyfikowanym CLIA i akredytowanym CAP, na Global Diversity Array, który obejmuje ~1,8 mln SNP i imputuje ponad 25 000 000 SNP. Usługi genotypowania Broad dla badań obejmują zestawy do pobierania próbek, macierze, odczynniki, ekstrakcję DNA, przetwarzanie danych i niestandardowy panel online do śledzenia próbek badania, zarządzania rekrutacją i dostępu do danych. Panel śledzi zrekrutowanych uczestników, odsetek otrzymanych zestawów, postęp próbek i wyniki PRS.

   Pomiary wyjściowe: Uzyskamy informacje o czynnikach demograficznych, w tym samookreślonej rasie i pochodzeniu etnicznym (SIRE), osobistej historii medycznej, historii społecznej, wywiadzie rodzinnym, osiągnięciach edukacyjnych, statusie społeczno-ekonomicznym i informacjach środowiskowych pochodzących z adresu domowego, społecznych determinantach zdrowia (SDOH), języku ojczystym i statusie ubezpieczenia (tj. komercyjnym, Medicare, nieubezpieczonym) z danych EHR i ankiet. Uczestnicy wypełnią ankiety wyjściowe oceniające status palenia, dietę, aktywność fizyczną oraz postrzeganie ryzyka choroby, konwencjonalne czynniki ryzyka i wywiad rodzinny86,87. Wzrost, waga i ciśnienie krwi zostaną zmierzone przez koordynatora badania podczas wizyty wyjściowej. Dane badawcze zostaną umieszczone w bazie danych REDCap105,106.

   Wywiad rodzinny: Wywiad rodzinny jest cennym narzędziem genomowym107 i zapewnia ważne tło kontekstowe dla zwracania PRS. Wykorzystamy narzędzie do wywiadu rodzinnego obecnie używane w badaniu eMERGE fazy IV.94 Rodzinna historia wczesnej CHD będzie zdefiniowana jako wystąpienie zdarzenia CHD u krewnych pierwszego stopnia płci męskiej przed 55. rokiem życia lub u krewnych pierwszego stopnia płci żeńskiej przed 65. rokiem życia.

   Obliczenie PRS: Obliczymy ogólnogenomowy PRS dla CHD dla każdego uczestnika zgodnie z ważoną sumą ich genotypów wariantów pojedynczego nukleotydu (SNV), gdzie każdy genotyp koduje dawkę allelu mniejszościowego dla SNV, a wagi reprezentują wielkość efektu (logarytmy ilorazów szans) SNV na fenotyp. Wykorzystamy najnowsze i najlepiej działające wieloetniczne PRS, które są przenośne do różnych grup etnicznych.

   Zwrot wyników: Gdy wyniki będą gotowe, wyślemy list z prośbą o umówienie przez uczestnika spotkania z koordynatorem badania, który podsumuje wyniki i przeprowadzi uczestnika przez 10-minutowy film o czynnikach ryzyka choroby i potencjalnych sposobach redukcji ryzyka. Konwencjonalny wynik ryzyka (CRS) dla CHD zostanie obliczony przy użyciu równań łączonych kohort (PCE). Zintegrowany wynik ryzyka (IRS) zostanie obliczony przez połączenie PRS z PCE. Dane kliniczne zostaną wyodrębnione, znormalizowane i umieszczone w REDCap. Spotkanie z doradcą genetycznym będzie dostępne dla tych uczestników, którzy o nie poproszą.

   Randomizacja: Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do ujawnienia ryzyka opartego wyłącznie na CRS vs IRS, przed wizytą u lekarza PCP. Aby zapewnić ukrycie alokacji, koordynator badania skonsultuje się z centralną linią randomizacji utworzoną przez statystyka badania w celu losowego przydzielenia pacjentów (1:1) do dwóch ramion, jedna grupa otrzymująca IRS uzyskany przez włączenie PRS do PCE, a druga (n=100) wyłącznie CRS oparty na PCE. Uczestnicy zostaną zrandomizowani przy użyciu algorytmu permutowanych bloków (rozmiar bloku 8), równoważąc wiek i płeć w obu ramionach. Ślepa próba. Pacjenci i klinicyści będą świadomi, że PRS może zmieniać szacunki ryzyka. Analitycy danych będą zaślepieni co do alokacji. Zasada zamiaru leczenia. Zostaną wyznaczone zasoby, aby śledzić wszystkich pacjentów do zakończenia badania i analizować ich przede wszystkim zgodnie z randomizacją. Wierność. Uczestniczący klinicyści otrzymają formalne szkolenie w zakresie korzystania z genomicznej pomocy decyzyjnej, która zawiera genotypowo-informowany szacunek ryzyka. Szkolenie to zostanie przeprowadzone przez badaczy badania i odbędą się sesje próbne, aby byli w pełni zaznajomieni z narzędziem i standardowym językiem do ujawniania ryzyka.

7. Liczba osób poddanych ocenie Łącznie 200 osób zostanie poddanych ocenie, w tym: 100 osób w miejscu miejskim (Outreach Community Health Center), 100 osób w miejscu wiejskim (ThedaCare Medical Center-Shawano)
8. Metody statystyczne do analizy różnic w pierwszorzędowych i drugorzędowych punktach końcowych między dwiema grupami badawczymi. Wstępne oceny danych będą obejmować inspekcję surowych danych, statystyki opisowe, badanie wartości odstających i rozkładów grupowych oraz ocenę brakujących danych. Wykorzystamy standardowe techniki odpowiednie dla badań randomizowanych z udziałem pacjentów, porównując każdy wynik między ramionami badania za pomocą testów t dla wyników ciągłych i testów chi-kwadrat dla wyników dychotomicznych. Jeśli istnieją różnice w charakterystykach wyjściowych między dwiema grupami badawczymi, zostaną one uwzględnione za pomocą modeli regresji, które zawierają wskaźnik ramienia badania. Przeprowadzimy analizy eksploracyjne, aby ocenić a) czy obecność rodzinnej historii CHD wpływa na wyniki badania i b) czy wyniki różnią się w zależności od miejsca (wiejskie vs. miejskie).

Wielkość próby i obliczenia mocy. Wielkość próby została oparta na dążeniu do 90% mocy wykrycia bezwzględnej różnicy we wdrożeniu statyny od 20% w ramieniu kontrolnym do 40% w ramieniu interwencyjnym (ujawnienie PRS) przy dwustronnym α = 0,05 przy użyciu wzoru aproksymacji normalnej dla dwóch niezależnych proporcji. Oczekiwana częstość wdrożenia statyny opiera się na danych z naszego poprzedniego badania klinicznego MIGENES.48 Nawet uwzględniając 15-20% utratę do obserwacji lub brakujące dane wynikowe, będziemy mieć ~80% mocy wykrycia bezwzględnej różnicy we wdrożeniu statyny od 20% do 40%.

9. Potencjalne Ryzyka / Łagodzenie Ryzyka

1. Pobranie krwi: na początku i po 2-3 miesiącach od ujawnienia wyników.
2. Utrata poufności: Każdemu uczestnikowi zostanie przypisany kod, a dane będą przechowywane zgodnie z kodem. Tożsamość uczestnika będzie znana tylko głównym badaczom i niezbędnemu personelowi badawczemu. Informacje, w tym formularze zgody, będą przechowywane w miejscu zatwierdzonym przez komisję etyczną (IRB).