Hurtig Engagement for Løsninger til Befolkning og Resultater Gennem Netværksdialog for Koronar Hjertesygdom (RESPOND)

1. Baggrund for studiet Kardiometabolske sygdomme er store årsager til morbiditet og dødelighed i staten Wisconsin og forventes at udgøre en stigende byrde i de næste årtier39. Et afgørende første skridt i at forebygge eller forsinke udbruddet af disse sygdomme er at vurdere sygdomsrisiko på individniveau. Nøjagtigheden af risikoprædiktion af sygdomsbegivenheder baseret på konventionelle risikofaktorer er dog stadig beskeden. Inkludering af en polygen risikoscore (PRS) i risikoligninger forbedrer risikoprædiktion, men der er usikkerhed om, hvordan man bedst integrerer PRS i primærplejen, givet manglen på bekendtskab med PRS blandt patienter og behandlere. Sandsynlighedsestimater for risici for kardiometabolske sygdomme kan blive misforstået, og genetisk risikovurdering kan ikke være tillidsfuld blandt dem i lavressourcerurale eller indre byområder. Potentialet for at bruge PRS til at forfine sygdomsrisikoestimater har ført til adskillige studier for at vurdere deres kliniske anvendelighed; dog er langt de fleste blevet gennemført på tertiære akademiske medicinske centre, hvilket rejser bekymring for, at samfund med reduceret adgang til pleje kunne blive efterladt.

   Vi vil undersøge, hvordan brugen af PRS til sådanne sygdomme påvirker sundhedsresultater i rurale og indre byområder. Vi vil vurdere, om tilvejebringelse af en PRS for koronar hjertesygdom (CHD), en stor samfundsmæssig byrde i samfund i rurale områder og indre byer i Wisconsin, fører til igangsættelse af passende forebyggende foranstaltninger. Vi vil udnytte vores tidligere erfaring med at gennemføre MIGENES randomiserede kliniske forsøg (RCT) med at afsløre polygen risiko for CHD i en forebyggende kardiologisk setting på et akademisk center. Studiet viste, at individer, der modtog PRS for CHD, havde bedre nær- og langsigtede resultater end dem, der modtog konventionelle risikoestimater. I det foreslåede studie vil vi gennemføre et pragmatisk RCT for at udvide undersøgelsen til 'virkelige verden'-settings på primærplejeklinikker i et ruralt medicinsk center og et bymæssigt føderalt kvalificeret sundhedscenter (FQHC). Vores hypotese er, at patienter randomiseret til at modtage PRS for CHD vil starte statinmedicin oftere end patienter, der modtager konventionelle risikoestimater.

   Vi vil engagere vores Community Advisory Board (CAB) gennem fokusgrupper for at indsamle feedback om implementering af PRS-styret screening, relaterede medicinske og livsstilsinterventioner og offentlige sundhedsstrategier for at reducere CHD-risiko. Feedback vil informere uddannelse af behandlere, målrettet opsøgning af Wisconsin-borgere og identifikation af barrierer for adoption. Vi vil også vurdere primærplejelægers og patienters bekendtskab med polygen risiko, deres holdninger til PRS-testning og tilsigtede handlinger baseret på resultater, med sammenligning af svar på tværs af rurale og bymæssige settings.

2. Beskrivelse af studiedesign Vi vil gennemføre et pragmatisk randomiseret, kontrolleret forsøg på to steder (ruralt versus bymæssigt). På hvert sted vil vi inddrage 100 voksne i alderen 40-69 år uden kendt CHD og som ikke er på statin. 10-årsrisikoen for CHD vil blive estimeret baseret på pooled cohort equations (PCE). Deltagere vil se en video, der beskriver, hvordan kardiovaskulær risiko blev estimeret, og hvordan livsstilsændringer og medikamentel terapi kunne reducere sådan risiko og, hos dem randomiseret til at modtage PRS, den sandsynlighedsbaserede natur af genetisk risiko. DNA vil blive indhentet fra spyt/blod, og en PRS for CHD vil blive beregnet i et CLIA-certificeret laboratorium ved brug af global diversity array. Patienter vil derefter se deres PCP for at gennemgå 10-års CHD-risikoestimatet og deltage i delt beslutningstagning vedrørende statinterapi. Vi vil vurdere patienters og klinikeres forståelse af polygen risikoinformation samt sundhedsrelaterede og adfærdsmæssige resultater.

   Besøg #1: Hos personer, der har givet samtykke til studiet, vil højde, vægt og blodtryk blive målt af studiekoorinatoren ved baseline studiebesøget. Demografiske oplysninger, medicinhistorie og familiehistorie (detaljer ovenfor) vil blive indsamlet. En 5ml blodprøve vil blive udtaget af en trænet person til både et lipidpanel og til genotypering. Deltager udfylder spørgeskemaer til baseline kvalitative vurderinger. (f.eks. talforståelse, genetisk læsefærdighed, opfattet hjertesygdomsrisiko, opfattet personlig kontrol, hensigt til ændring, angst, indflydelse af begivenheder, genetisk determinisme af forståelse af PRS-resultater, rygestatus, diætfedt, fysisk aktivitetsniveau, bekymringer om placering af PRS i EHR, hensigt om at søge medicinsk hjælp eller rådgivning som svar på PRS, synspunkter om deling af resultater med familiemedlemmer, bekymringer om fremtidig ansættelsesmulighed eller forsikringsdækning)

   Besøg #2: Deltagere vil vende tilbage efter 2 måneder for at blive randomiseret til afsløring af risikoestimat baseret på konventionel risikoscore (CRS) versus en integreret risikoscore (IRS). Studiekoorinatoren vil afsløre 10-års koronar hjertesygdomsrisiko og guide deltageren gennem en 10-minutters pædagogisk video. Dette vil blive efterfulgt af et besøg hos primærplejelægen/-behandleren. Patienten og behandleren vil derefter deltage i delt beslutningstagning vedrørende statinpåbegyndelse. Deltager udfylder spørgeskemaer for at vurdere post-afsløring kvalitative vurderinger. (f.eks. opfattet hjertesygdomsrisiko, opfattet personlig kontrol, hensigt til ændring, indflydelse af begivenheder, genetisk determinisme forståelse af PRS-resultater, rygestatus, diætfedt, fysisk aktivitet, kommunikation af resultater, forståelse af resultater, tilfredshed med delt beslutningstagning, vidensoverførsel, beslutningskonflikt, hukommelse, beslutningsanger, bekymringer om placering af PRS i EHR, hensigt om at søge medicinsk hjælp eller rådgivning som svar på PRS, synspunkter om deling af resultater med familiemedlemmer, bekymringer om fremtidig ansættelsesmulighed eller forsikringsdækning)

3. Studiemål/ endpoints Primær endpoint er en sammenligning af statinpåbegyndelse i de to grupper. Sekundære endpoints inkluderer LDL-C-niveauer, ny diagnose af CHD og test for CHD, vægt, blodtryk og rygestop inden for de første 6 måneder.

   Lægeresultater. Et post-besøg spørgeskema vil vurdere lægers tilfredshed med risikokommunikationsværktøjet og beslutningsprocessen. Vi vil adressere eventuel bias relateret til fortolkning af PRS. Spørgeskemaet vil blive udfyldt umiddelbart efter patientbesøget.

4. Kvalifikationskriterier

   Inklusionskriterier:

   Voksne i alderen 40-69 år (lige antal kvinder og mænd)

   Eksklusionskriterier:

   Kendt historie med koronar arteriesygdom Statinbrug

5. Beskrivelse af studieinterventionen Diskriminations evnen af multivariable risikoprædiktionsligninger for kardiometabolske sygdomme forbliver beskeden på grund af mangel på tilstrækkeligt prædiktive biomarkører. Polygen risikoscorer (PRS) giver ortogonal risikoinformation og forbedrer dermed nøjagtigheden af risikoprædiktionsligninger. Den potentielle anvendelighed af PRS til at øge nøjagtigheden af risikoprædiktion og forbedre resultater er blevet fremhævet i adskillige rapporter, men er ikke blevet undersøgt i lavressourcerurale og indre byområder. Mens der er optimisme om, at PRS vil styrke patienter til at forbedre deres sundhed gennem forebyggende praksisser og tidlige interventioner, er der bekymring for, at forståelsen af, at PRS-tests tilbyder sandsynlighedsestimater for risici for almindelige sygdomme blandt både lægfolk og medicinske fagfolk, er dårlig.

6. Studieprocedurer Studiesteder: Studiet vil blive gennemført på to steder: The Outreach Community Health Center (OCHC) Primærplejeklinik i Milwaukee og ThedaCare Medical Center (TCMC) - Shawano. OCHC - Milwaukee er et føderalt kvalificeret sundhedscenter, der leverer >8.000 primærplejebesøg årligt til voksne (>18 år) patienter. TCMC - Shawano leverer cirka 12.000 til 15.000 primærplejemøder på årsbasis.

   Inddrage: Kvalificerede deltagere vil inkludere mænd og kvinder i alderen 40 - 69 år, der modtager pleje i deltagende primærplejeklinikker, ikke har historie med CHD, har en PCP på studiestedet, ikke i øjeblikket er på statinterapi og er villige til at deltage i forsøgets varighed. For at muliggøre effektiv identifikation og rekruttering vil vi anvende validerede algoritmer på EHR-datawarehouse for at identificere potentielt kvalificerede patienter. Rekruttering vil udnytte flere opsøgningsstrategier, inklusive målrettede e-mails, patientportalbeskeder, best practice alerts (BPAs) til behandlere og direkte engagement under klinikbesøg. BPAs vil underrette klinikere i realtid, når en patient opfylder kvalifikationskriterier, med en kort studieoversigt og muligheden for at diskutere deltagelse eller henvise patienten til studiekoorinatoren. Interesserede deltagere kan give elektronisk samtykke og tilmelde sig gennem en sikker patientportal. For personer uden pålidelig internetadgang eller bekendtskab vil traditionelle tilmeldingsmetoder (f.eks. telefon eller personlig kontakt) være tilgængelige for at sikre bred tilgængelighed. Alle deltagere skal have en etableret PCP.

   Genotypering: Genotypering vil blive udført i Broad CLIA-certificeret og CAP-akkrediteret laboratorium på Global Diversity Array, der inkluderer ~1,8M SNPs og imputerer over 25.000.000 SNPs. Broads genotyperingsservices til forskning inkluderer prøveindsamlingssæt, arrays, reagenser, DNA-ekstraktion, databehandling og en brugerdefineret online dashboard til at spore studierprøver, administrere tilmelding og få adgang til data. Dashboardet sporer deltagere tilmeldt, procentdel af sæt modtaget, fremskridt af prøver og PRS-resultater.

   Baselinemålinger: Vi vil indhente information om demografiske faktorer inklusive selvidentificeret race og etnicitet (SIRE), personlig medicinsk historie, social historie, familiehistorie, uddannelsesniveau, hjemmeadresse-afledt socioøkonomisk status og miljøinformation, sociale sundhedsdeterminanter (SDOH), primært sprog og forsikringsstatus (dvs. kommerciel, Medicare, uforsikret) fra EHR og spørgeskemadata. Deltagere vil udfylde baseline spørgeskemaer, der vurderer rygestatus, kost, fysisk aktivitet og opfattelse af sygdomsrisiko, konventionelle risikofaktorer og familiehistorie86,87. Højde, vægt og blodtryk vil blive målt af studiekoorinatoren ved baseline studiebesøget. Studiedata vil blive placeret i en REDCap-database105,106.

   Familiehistorie: Familiehistorie er et værdifuldt genomisk værktøj107 og giver vigtig kontekstuel baggrund for at returnere PRS. Vi vil bruge et familiehistorieværktøj, der i øjeblikket bruges i eMERGE fase IV studie.94 Familiehistorie med tidlig CHD vil blive defineret som forekomst af en CHD-begivenhed i en førstegrads mandlig slægtning før 55 års alder eller i en førstegrads kvindelig slægtning før 65 års alder.

   Beregning af en PRS: Vi vil beregne en genome-wide PRS for CHD for hver deltager ifølge en vægtet sum af deres single nucleotide variant (SNV) genotyper, hvor hver genotyper koder dosis af minor allel for en SNV, og vægtene repræsenterer effektstørrelsen (log-odds-ratios) af SNV på fenotypen. Vi vil bruge de mest aktuelle og bedst præsterende multi-ancestry PRS'er, der er portable til forskellige ancestrysgrupper.

   Returnering af resultater: Når resultater er klar, vil vi sende et brev med anmodning om, at deltageren aftaler en aftale med en studiekoorinator, som vil opsummere resultater og guide deltageren gennem en 10-minutters video om sygdomsrisikofaktorer og potentielle midler til risikoreduktion. En konventionel risikoscore (CRS) for CHD vil blive beregnet ved brug af Pooled Cohort Equations (PCE). En integreret risikoscore (IRS) vil blive beregnet ved at kombinere PRS med PCE. Kliniske data vil blive ekstraheret, normaliseret og placeret i REDCap. En aftale med en genetisk rådgiver vil være tilgængelig for de deltagere, der anmoder om det.

   Randomisering: Deltagere vil blive randomiseret til afsløring af risiko baseret på CRS alene versus IRS før deres PCP-besøg. For at sikre allokeringsskjul konsulterer studiekoorinatoren en central randomiseringslinje oprettet af studiestatistikeren for at randomisere patienter (1:1) til de to arme, en gruppe modtager IRS afledt ved inkorporering af PRS i PCE, og den anden (n=100) CRS alene baseret på PCE. Deltagere vil blive randomiseret ved brug af en permuted block-algoritme (blokstørrelse 8), der balancerer alder og køn i begge arme. Blinding. Patienter og klinikere vil være opmærksomme på, at PRS kan ændre risikoestimater. Dataanalytikere vil være blindede for allokering. Intention-to-treat-princippet. Ressourcer vil blive afsat til at følge alle patienter til studieafslutning og analysere dem primært som randomiseret. Troskab. Deltagende klinikere vil modtage formel træning i brugen af en genomisk beslutningshjælp, der inkorporerer den genotype-informerede risikoestimat. Denne træning vil blive udført af studievejledere og mock-sessioner gennemført, så de er fuldt fortrolige med værktøjet og standardsproget til at afsløre risiko.

7. Antal emner, der skal evalueres 200 samlede emner vil blive evalueret, hvilket inkluderer: 100 emner på det bymæssige sted (Outreach Community Health Center), 100 emner på det rurale sted (ThedaCare Medical Center-Shawano)
8. Statistiske metoder til at analysere forskelle i primære og sekundære endpoints mellem de to studiegrupper. Indledende evalueringer af dataene vil inkludere inspektion af rådata, beskrivende statistik, undersøgelse af outliers og gruppefordelinger og evaluering af manglende data. Vi vil bruge standardteknikker passende for patientrandomiserede forsøg, med hvert resultat sammenlignet mellem studiearme ved brug af t-tests for kontinuerte resultater og chi-square tests for dikotome resultater. Hvis der er forskelle i baselinekarakteristika mellem de to studiegrupper, vil disse blive taget i betragtning ved brug af regressionsmodeller, der inkluderer en indikator for studiearm. Vi vil udføre eksplorative analyser for at vurdere a) om tilstedeværelsen af familiehistorie med CHD påvirker studiets resultater og b) om resultater adskiller sig efter sted (ruralt vs. bymæssigt).

Stikprøvestørrelse og powerberegninger. Stikprøvestørrelse var baseret på at sigte efter 90% power til at detektere en absolut forskel i statinpåbegyndelse fra 20% i kontrolarmen til 40% i interventionsarmen (PRS-afsløring) ved to-sidet α = 0,05 ved brug af normalapproximationsformlen for to uafhængige proportioner. Den forventede frekvens af statinpåbegyndelse er baseret på data fra vores tidligere MIGENES kliniske forsøg.48 Selv under hensyntagen til 15-20% tab til opfølgning eller manglende resultatdata, vil vi have ~80% power til at detektere en absolut forskel i statinpåbegyndelse fra 20% til 40%.

9. Potentielle risici/ risikomitigering

1. Blodprøvetagning: ved baseline og efter 2-3 måneder med resultatafsløring.
2. Tab af fortrolighed: Hver deltager vil blive tildelt en kode, og dataene vil blive arkiveret efter kode. Emnets identitet vil kun være kendt af PIs og nødvendigt forskningspersonale. Oplysningerne, inklusive samtykkeformularerne, vil blive opbevaret på et sted, der er godkendt af IRB.