Snabb Engagemang för Lösningar på Befolkning och Resultat Genom Nätverksdialog för Kranskärlssjukdom (RESPOND)

1. Studiens rational Kardiometabola sjukdomar är viktiga orsaker till sjuklighet och dödlighet i delstaten Wisconsin och förväntas utgöra en ökande börda under de kommande decennierna39. Ett avgörande första steg för att förhindra eller fördröja insjuknandet i dessa sjukdomar är att bedöma sjukdomsrisken på individnivå. Noggrannheten i riskprediktionen för sjukdomshändelser baserat på konventionella riskfaktorer förblir dock måttlig. Att införliva ett polygent riskpoäng (PRS) i riskevationer förbättrar riskprediktionen, men det råder osäkerhet om hur PRS bäst kan integreras i primärvården, med tanke på bristen på bekantskap med PRS hos patienter och vårdgivare. Sannolikhetsbedömningar för risker för kardiometabola sjukdomar kan missförstås, och genetisk riskbedömning kanske inte litar på av dem i resursfattiga landsbygds- eller innerstadsområden. Potentialen att använda PRS för att förfina sjukdomsriskbedömningar har lett till många studier för att utvärdera deras kliniska nytta; dock har den stora majoriteten genomförts på tertiära akademiska medicinska centra, vilket väcker oro för att samhällen med sämre tillgång till vård kan hamna efter.

   Vi kommer att undersöka hur användningen av PRS för sådana sjukdomar påverkar hälsoutfall i landsbygds- och innerstadsmiljöer. Vi kommer att utvärdera om att tillhandahålla ett PRS för KHS, en betydande samhällsbörda i samhällen på landsbygden och i innerstäder i Wisconsin, leder till initiering av lämpliga förebyggande åtgärder. Vi kommer att dra nytta av vår tidigare erfarenhet av att genomföra MIGENES randomiserade kliniska prövning (RCT) för att avslöja polygen risk för KHS i en förebyggande kardiologisk miljö på ett akademiskt centrum. Studien visade att individer som fick PRS för KHS hade bättre kort- och långsiktiga utfall än de som fick konventionella riskbedömningar. I den föreslagna studien kommer vi att genomföra en pragmatisk RCT för att utvidga undersökningen till 'verkliga' miljöer i primärvårdskliniker på ett landsbygdsmedicinskt centrum och ett urbant Federalt kvalificerat hälsocenter (FQHC). Vår hypotes är att patienter som randomiseras till att få PRS för KHS kommer att börja med statinmedicin oftare än patienter som får konventionella riskbedömningar.

   Vi kommer att engagera vårt Community Advisory Board (CAB) genom fokusgrupper för att samla feedback om implementering av PRS-styrd screening, relaterade medicinska och livsstilsinterventioner samt folkhälsostrategier för att minska KHS-risken. Feedbacken kommer att informera vårdgivarutbildning, riktad kontakt med Wisconsin-bor samt identifiering av hinder för införande. Vi kommer också att utvärdera primärvårdsläkarnas och patienternas bekantskap med polygen risk, deras attityder till PRS-testning och avsedda åtgärder baserat på resultat, och jämföra svar mellan landsbygds- och stadsmiljöer.

2. Beskrivning av studiens design Vi kommer att genomföra en pragmatisk randomiserad, kontrollerad studie på två platser (landsbygd kontra stad). På varje plats kommer vi att rekrytera 100 vuxna i åldern 40-69 år utan känd KHS och som inte tar statin. 10-årsrisken för KHS kommer att uppskattas baserat på pooled cohort equations (PCE). Deltagarna kommer att se en video som beskriver hur kardiovaskulär risk uppskattades och hur livsstilsförändringar och läkemedelsbehandling skulle kunna minska sådan risk och, för de som randomiseras till att få PRS, den probabilistiska karaktären av genetisk risk. DNA kommer att erhållas från saliv/blod och ett PRS för KHS kommer att beräknas i ett CLIA-certifierat laboratorium, med hjälp av global diversity array. Patienterna kommer sedan att träffa sin primärvårdsläkare (PCP) för att granska 10-års KHS-riskuppskattningen och delta i delat beslutsfattande angående statinbehandling. Vi kommer att utvärdera patientens och klinikerns förståelse för polygen riskinformation, samt hälsorelaterade och beteendemässiga utfall.

   Besök #1: Hos individer som har samtyckt till studien kommer längd, vikt och blodtryck att mätas av studiekoordinatorn vid baslinjestudiebesöket. Demografisk information, läkemedelshistorik och familjeanamnes (detaljer ovan) kommer att samlas in. En 5ml blodprovtagning kommer att utföras av en utbildad person för både ett lipidpanel och för genotypning. Deltagaren fyller i enkäter för baslinjekvalitativa bedömningar. (t.ex. numeracy, genetisk litteracitet, upplevd hjärtsjukdomsrisk, upplevd personlig kontroll, avsikt att förändra, ångest, händelsers inverkan, genetisk determinism för att förstå PRS-resultat, rökstatus, kostfett, fysisk aktivitetsnivå, oro för att placera PRS i EHR, avsikt att söka medicinsk hjälp eller rådgivning som svar på PRS, synpunkter på att dela resultat med familjemedlemmar, oro för framtida anställningsbarhet eller försäkringstäckning)

   Besök #2: Deltagarna kommer att återvända efter 2 månader för att randomiseras till avslöjande av riskuppskattning baserad på konventionell riskpoäng (CRS) kontra en integrerad riskpoäng (IRS). Studiekoordinatorn kommer att avslöja 10-års risken för kranskärlssjukdom och gå igenom en 10-minuters utbildningsvideo med ämnet. Detta följs av ett besök hos primärvårdsläkaren/vårdgivaren. Patienten och vårdgivaren kommer sedan att delta i delat beslutsfattande angående statininitiering. Deltagaren fyller i enkäter för att bedöma post-avslöjande kvalitativa bedömningar. (t.ex. upplevd hjärtsjukdomsrisk, upplevd personlig kontroll, avsikt att förändra, händelsers inverkan, genetisk determinism förståelse av PRS-resultat, rökstatus, kostfett, fysisk aktivitet, kommunikation av resultat, förståelse av resultat, tillfredsställelse med delat beslutsfattande, kunskapsoverföring, besluts konflikt, återkallelse, beslutsånger, oro för att placera PRS i EHR, avsikt att söka medicinsk hjälp eller rådgivning som svar på PRS, synpunkter på att dela resultat med familjemedlemmar, oro för framtida anställningsbarhet eller försäkringstäckning)

3. Studiens mål/ slutpunkter Primär slutpunkt är en jämförelse av statininitiering i de två grupperna. Sekundära slutpunkter inkluderar LDL-C-nivåer, ny diagnos av KHS och testning för KHS, vikt, blodtryck och rökavvänjning, inom de första 6 månaderna.

   Läkarnas utfall. Ett efterbesöksformulär kommer att utvärdera läkarnas tillfredsställelse med riskkommunikationsverktyget och beslutsprocessen. Vi kommer att adressera eventuella bias relaterade till tolkning av PRS. Enkäten kommer att slutföras omedelbart efter patientbesöket.

4. Urvalskriterier

   Inklusionskriterier:

   Vuxna i åldern 40-69 år (lika många kvinnor som män)

   Exklusionskriterier:

   Känd historik av kranskärlssjukdom Statinanvändning

5. Beskrivning av studieinterventionen Diskriminationsförmågan hos multivariabla riskprediktions ekvationer för kardiometabola sjukdomar förblir måttlig på grund av brist på tillräckligt prediktiva biomarkörer. Polygenta riskpoäng (PRS) tillhandahåller ortogonal riskinformation, vilket förbättrar noggrannheten i riskprediktions ekvationer. Den potentiella nyttan av PRS för att öka noggrannheten i riskprediktion och förbättra utfall har framhävts i flera rapporter men har inte studerats i resursfattiga landsbygds- och innerstadsområden. Även om det finns optimism för att PRS kommer att ge patienter möjlighet att förbättra sin hälsa genom förebyggande praktiker och tidiga interventioner, finns det oro för att förståelsen att PRS-tester erbjuder probabilistiska uppskattningar för risker för vanliga sjukdomar bland både allmänheten och medicinsk personal är dålig.

6. Studieprocedurer Studieplatser: Studien kommer att genomföras på två platser: Outreach Community Health Center (OCHC) Primärvårdskliniken i Milwaukee och ThedaCare Medical Center (TCMC) - Shawano. OCHC - Milwaukee är ett federalt kvalificerat hälsocenter som tillhandahåller >8 000 primärvårdsbesök årligen för vuxna (>18 år) patienter. TCMC - Shawano tillhandahåller cirka 12 000 till 15 000 primärvårdskontakter årligen.

   Rekrytering: Berättigade deltagare kommer att inkludera män och kvinnor i åldern 40 - 69 år som får vård på deltagande primärvårdskliniker, inte har någon historik av KHS, har en PCP på studieplatsen, inte för närvarande tar statinbehandling och är villiga att delta under hela försöket. För att möjliggöra effektiv identifiering och rekrytering kommer vi att tillämpa validerade algoritmer på EHR-datalagret för att identifiera potentiellt berättigade patienter. Rekryteringen kommer att dra nytta av flera kontaktstrategier, inklusive riktade e-postmeddelanden, patientportalmeddelanden, bästa praxisaviseringar (BPA) till vårdgivare och direkt engagemang under klinikbesök. BPA kommer att meddela kliniker i realtid när en patient uppfyller urvalskriterierna, med en kort studiesammanfattning och möjligheten att diskutera deltagande eller hänvisa patienten till studiekoordinatorn. Intresserade deltagare kan ge elektroniskt samtycke och anmäla sig via en säker patientportal. För individer utan tillförlitlig internetåtkomst eller bekantskap kommer traditionella anmälningsmetoder (t.ex. telefon eller personlig kontakt) att vara tillgängliga för att säkerställa bred tillgänglighet. Alla deltagare kommer att krävas att ha en etablerad PCP.

   Genotypning: Genotypning kommer att utföras i Broad CLIA-certifierade och CAP-accrediterade laboratoriet på Global Diversity Array som inkluderar ~1,8 miljoner SNP:er och imputerar över 25 000 000 SNP:er. Broad's genotypningstjänster för forskning inkluderar provinsamlingskit, arrays, reagens, DNA-extraktion, databehandling och en anpassad online-instrumentpanel för att spåra studieprover, hantera anmälningar och komma åt data. Instrumentpanelen spårar deltagare som anmält sig, procentandelen kit som mottagits, förloppet för prover och PRS-resultat.

   Baslinjemått: Vi kommer att få information om demografiska faktorer inklusive självidentifierad ras och etnicitet (SIRE), personlig medicinsk historik, social historik, familjeanamnes, utbildningsnivå, hemadress-härledd socioekonomisk status och miljöinformation, sociala bestämningsfaktorer för hälsa (SDOH), huvudspråk och försäkringsstatus (dvs. kommersiell, Medicare, oförsäkrad) från EHR och enkätdata. Deltagarna kommer att slutföra baslinjeenkäter som utvärderar rökstatus, kost, fysisk aktivitet och uppfattning om sjukdomsrisk, konventionella riskfaktorer och familjeanamnes86,87. Längd, vikt och blodtryck kommer att mätas av studiekoordinatorn vid baslinjestudiebesöket. Studiedata kommer att placeras i en REDCap-databas105,106.

   Familjeanamnes: Familjeanamnes är ett värdefullt genomiskt verktyg107 och ger viktigt kontextuellt bakgrund för att återlämna PRS. Vi kommer att använda ett familjeanamnesverktyg som för närvarande används i eMERGE fas IV-studien.94 Familjeanamnes för tidig KHS kommer att definieras som förekomst av en KHS-händelse i en förstagrads manlig släkting före 55 års ålder eller i en förstagrads kvinnlig släkting före 65 års ålder.

   Beräkning av ett PRS: Vi kommer att beräkna ett genomomfattande PRS för KHS för varje deltagare enligt en viktad summa av deras enkelnukleotidvariant (SNV) genotyper, där varje genotyp kodar dosen av minoritetsallelen för en SNV, och vikterna representerar effektstorleken (log-odds-kvoter) av SNV på fenotypen. Vi kommer att använda de mest aktuella och bäst presterande fler-ancestry PRS:er som är portabla till olika ancestry-grupper.

   Återlämnande av resultat: När resultaten är klara kommer vi att skicka ett brev med en begäran om att deltagaren bokar ett möte med en studiekoordinator som kommer att sammanfatta resultaten och leda deltagaren genom en 10-minuters video om sjukdomsriskfaktorer och potentiella medel för riskreducering. En konventionell riskpoäng (CRS) för KHS kommer att beräknas med hjälp av Pooled Cohort Equations (PCE). En integrerad riskpoäng (IRS) kommer att beräknas genom att kombinera PRS med PCE. Kliniska data kommer att extraheras, normaliseras och placeras i REDCap. Ett möte med en genetisk rådgivare kommer att vara tillgängligt för de deltagare som begär det.

   Randomisering: Deltagarna kommer att randomiseras till avslöjande av risk baserat på CRS ensamt kontra IRS, före deras PCP-besök. För att säkerställa allokeringsdöljande kommer studiekoordinatorn att konsultera en central randomiseringslinje som upprättats av studiens statistiker för att randomisera patienter (1:1) till de två armarna, en grupp som får IRS härledd genom att införliva PRS i PCE, och den andra (n=100) CRS ensamt baserat på PCE. Deltagarna kommer att randomiseras med hjälp av en permuterad blockalgoritm (blockstorlek 8), som balanserar ålder och kön i båda armarna. Blindning. Patienter och kliniker kommer att vara medvetna om att PRS kan ändra riskuppskattningar. Dataanalytiker kommer att vara blindade för allokering. Intention-to-treat-princip. Resurser kommer att avsättas för att följa alla patienter till studiens slutförande och analysera dem primärt som randomiserade. Trohet. Deltagande kliniker kommer att få formell utbildning i användningen av ett genomiskt beslutsstöd som inkluderar den genotyp-informerade riskuppskattningen. Denna utbildning kommer att utföras av studieutredare och övningssessioner genomförs så att de är fullt bekanta med verktyget och standardspråket för att avslöja risk.

7. Antal ämnen som ska utvärderas Totalt 200 ämnen kommer att utvärderas vilket inkluderar: 100 ämnen på den urbana platsen (Outreach Community Health Center), 100 ämnen på den landsbygdsbaserade platsen (ThedaCare Medical Center-Shawano)
8. Statistiska metoder för att analysera skillnader i primära och sekundära slutpunkter mellan de två studiegrupperna. Inledande utvärderingar av data kommer att inkludera inspektion av rådata, deskriptiv statistik, granskning av outliers och gruppfördelningar samt utvärdering av saknade data. Vi kommer att använda standardtekniker som är lämpliga för patientrandomiserade försök, med varje utfall jämfört mellan studiearmar med t-tester för kontinuerliga utfall och chi-square-tester för dikotoma utfall. Om det finns skillnader i baslinjekaraktäristika mellan de två studiegrupperna kommer dessa att beaktas, med hjälp av regressionsmodeller som inkluderar en indikator för studiearm. Vi kommer att genomföra explorativa analyser för att bedöma a) om närvaron av familjeanamnes för KHS påverkar studieutfallen och b) om utfall skiljer sig mellan plats (landsbygd kontra stad).

Urvalsstorlek och styrkeberäkningar. Urvalsstorleken baserades på att sträva efter 90% styrka för att upptäcka en absolut skillnad i statininitiering från 20% i kontrollarmen till 40% i interventionsarmen (PRS-avslöjande) vid tvåsidigt α = 0,05 med hjälp av normalapproximationsformeln för två oberoende proportioner. Den förväntade frekvensen av statininitiering baseras på data från vår tidigare MIGENES kliniska prövning.48 Även om man tar hänsyn till 15-20% bortfall eller saknade utfallsdata kommer vi att ha ~80% styrka för att upptäcka en absolut skillnad i statininitiering från 20% till 40%.

9. Potentiella risker/ Riskminskning

1. Blodprovtagning: vid baslinjen och efter 2-3 månader av resultatavslöjande.
2. Förlust av konfidentialitet: Varje deltagare kommer att tilldelas en kod och data kommer att arkiveras enligt kod. Ämnets identitet kommer att vara känd endast för huvudforskarna och nödvändig forskningspersonal. Informationen, inklusive samtyckesformulären, kommer att förvaras på en plats som godkänts av IRB.