Participación Rápida para Soluciones en Población y Resultados a Través del Diálogo en Red para la Enfermedad Coronaria (RESPOND)

1. Fundamento del estudio Las enfermedades cardiometabólicas son las principales causas de morbilidad y mortalidad en el estado de Wisconsin y se espera que representen una carga creciente en las próximas décadas39. Un paso inicial crucial para prevenir o retrasar la aparición de estas enfermedades es evaluar el riesgo de enfermedad a nivel individual. Sin embargo, la precisión de la predicción del riesgo de eventos de enfermedad basada en factores de riesgo convencionales sigue siendo modesta. Incorporar una puntuación de riesgo poligénico (PRS) en las ecuaciones de riesgo mejora la predicción del riesgo, pero existe incertidumbre sobre la mejor manera de integrar las PRS en entornos de atención primaria, dada la falta de familiaridad con las PRS entre pacientes y proveedores. Las estimaciones probabilísticas de los riesgos de enfermedades cardiometabólicas pueden malinterpretarse, y la evaluación del riesgo genético puede no ser confiable para aquellos en entornos rurales o del centro de la ciudad con bajos recursos. El potencial de usar PRS para refinar las estimaciones de riesgo de enfermedad ha llevado a numerosos estudios para evaluar su utilidad clínica; sin embargo, la gran mayoría se ha realizado en centros médicos académicos terciarios, lo que genera preocupación de que las comunidades con acceso reducido a la atención puedan quedar rezagadas.

   Investigaremos cómo el uso de PRS para tales enfermedades influye en los resultados de salud en entornos rurales y del centro de la ciudad. Evaluaremos si proporcionar una PRS para CHD, una carga social importante en comunidades dentro de áreas rurales y centros urbanos en Wisconsin, conduce al inicio de medidas preventivas apropiadas. Aprovecharemos nuestra experiencia previa en la realización del ensayo clínico aleatorizado (RCT) MIGENES de divulgación del riesgo poligénico de CHD en un entorno de cardiología preventiva de un centro académico. El estudio demostró que las personas que recibieron PRS para CHD tuvieron mejores resultados a corto y largo plazo que aquellos que recibieron estimaciones de riesgo convencionales. En el estudio propuesto, realizaremos un RCT pragmático para extender la investigación a entornos del 'mundo real' de clínicas de atención primaria en un centro médico rural y un Centro de Salud Calificado Federalmente (FQHC) urbano. Nuestra hipótesis es que los pacientes asignados aleatoriamente a recibir PRS para CHD iniciarán un medicamento con estatinas con más frecuencia que los pacientes que reciben estimaciones de riesgo convencionales.

   Involucraremos a nuestra Junta Asesora Comunitaria (CAB) a través de grupos focales para recopilar comentarios sobre la implementación de la detección guiada por PRS, intervenciones médicas y de estilo de vida relacionadas, y estrategias de salud pública para reducir el riesgo de CHD. Los comentarios informarán la educación de los proveedores, la divulgación dirigida a los residentes de Wisconsin y la identificación de barreras para la adopción. También evaluaremos la familiaridad de los médicos de atención primaria y los pacientes con el riesgo poligénico, sus actitudes hacia las pruebas de PRS y las acciones previstas basadas en los resultados, comparando las respuestas en entornos rurales y urbanos.

2. Descripción del diseño del estudio Realizaremos un ensayo controlado aleatorizado pragmático en dos sitios (rural versus urbano). En cada sitio reclutaremos a 100 adultos de 40 a 69 años sin CHD conocida y que no estén tomando estatinas. El riesgo a 10 años de CHD se estimará basándose en ecuaciones de cohorte agrupadas (PCE). Los participantes verán un video que describe cómo se estimó el riesgo cardiovascular y cómo los cambios en el estilo de vida y la terapia farmacológica podrían reducir dicho riesgo y, en aquellos asignados aleatoriamente a recibir PRS, la naturaleza probabilística del riesgo genético. Se obtendrá ADN de saliva/sangre y se calculará una PRS para CHD en un laboratorio certificado por CLIA, utilizando el array de diversidad global. Luego, los pacientes verán a su PCP para revisar la estimación del riesgo de CHD a 10 años y participar en la toma de decisiones compartida con respecto a la terapia con estatinas. Evaluaremos la comprensión del paciente y del clínico de la información sobre el riesgo poligénico, así como los resultados relacionados con la salud y de comportamiento.

   Visita #1: En las personas que han dado su consentimiento para el estudio, el coordinador del estudio medirá la altura, el peso y la presión arterial en la visita de estudio inicial. Se recopilará información demográfica, historial de medicamentos e historial familiar (detalles anteriores). Una persona capacitada realizará una extracción de sangre de 5 ml para un panel de lípidos y para genotipado. El participante completa encuestas para evaluaciones cualitativas iniciales. (por ejemplo, habilidades numéricas, alfabetización genética, riesgo percibido de enfermedad cardíaca, control personal percibido, intención de cambio, ansiedad, impacto de eventos, determinismo genético de la comprensión de los resultados de PRS, estado de tabaquismo, grasa dietética, nivel de actividad física, preocupaciones sobre colocar PRS en el HER, intención de buscar asistencia médica o asesoramiento en respuesta a PRS, opiniones sobre compartir resultados con familiares, preocupaciones sobre futura empleabilidad o cobertura de seguro)

   Visita #2: Los participantes regresarán después de 2 meses para ser aleatorizados a la divulgación de la estimación del riesgo basada en la puntuación de riesgo convencional (CRS) versus una puntuación de riesgo integrada (IRS). El coordinador del estudio divulgará el riesgo de enfermedad coronaria a 10 años y guiará al sujeto a través de un video educativo de 10 minutos. Esto será seguido por una visita con el médico/proveedor de atención primaria. Luego, el paciente y el proveedor participarán en la toma de decisiones compartida con respecto al inicio de estatinas. El participante completa encuestas para evaluar las evaluaciones cualitativas posteriores a la divulgación. (por ejemplo, riesgo percibido de enfermedad cardíaca, control personal percibido, intención de cambio, impacto de eventos, comprensión del determinismo genético de los resultados de PRS, estado de tabaquismo, grasa dietética, actividad física, comunicación de resultados, comprensión de resultados, satisfacción con la toma de decisiones compartida, transferencia de conocimiento, conflicto decisional, recuerdo, arrepentimiento decisional, preocupaciones sobre colocar PRS en el HER, intención de buscar asistencia médica o asesoramiento en respuesta a PRS, opiniones sobre compartir resultados con familiares, preocupaciones sobre futura empleabilidad o cobertura de seguro)

3. Objetivos del estudio / criterios de valoración El criterio de valoración principal es una comparación del inicio de estatinas en los dos grupos. Los criterios de valoración secundarios incluyen niveles de LDL-C, nuevo diagnóstico de CHD y pruebas para CHD, peso, presión arterial y cesación del tabaquismo, dentro de los primeros 6 meses.

   Resultados del médico. Un cuestionario posterior a la visita evaluará la satisfacción de los médicos con la herramienta de comunicación de riesgos y el proceso de toma de decisiones. Abordaremos cualquier sesgo relacionado con la interpretación de PRS. La encuesta se completará inmediatamente después de la visita del paciente.

4. Criterios de Elegibilidad

   Criterios de Inclusión:

   Adultos de 40 a 69 años (igual número de mujeres y hombres)

   Criterios de Exclusión:

   Antecedentes conocidos de enfermedad arterial coronaria Uso de estatinas

5. Descripción de la intervención del estudio La capacidad discriminante de las ecuaciones de predicción de riesgo multivariable para enfermedades cardiometabólicas sigue siendo modesta debido a la falta de biomarcadores suficientemente predictivos. Las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) proporcionan información de riesgo ortogonal, mejorando así la precisión de las ecuaciones de predicción de riesgo. La utilidad potencial de PRS para aumentar la precisión de la predicción de riesgo y mejorar los resultados se ha destacado en múltiples informes, pero no se ha estudiado en entornos rurales y del centro de la ciudad con bajos recursos. Si bien hay optimismo de que PRS empoderará a los pacientes para mejorar su salud a través de prácticas preventivas e intervenciones tempranas, existe preocupación de que la comprensión de que las pruebas de PRS ofrecen estimaciones probabilísticas de los riesgos de enfermedades comunes tanto entre el público en general como entre profesionales médicos es pobre.

6. Procedimientos del estudio Sitios del estudio: El estudio se llevará a cabo en dos sitios: La clínica de atención primaria del Centro de Salud Comunitario de Extensión (OCHC) en Milwaukee y el Centro Médico ThedaCare (TCMC) - Shawano. OCHC - Milwaukee es un centro de salud calificado federalmente que proporciona >8,000 visitas de atención primaria anualmente para pacientes adultos (>18 años). TCMC - Shawano proporciona aproximadamente 12,000 a 15,000 encuentros de atención primaria anualmente.

   Inscripción: Los participantes elegibles incluirán hombres y mujeres de 40 a 69 años que reciben atención en clínicas de atención primaria participantes, no tienen antecedentes de CHD, tienen un PCP en el sitio del estudio, no están actualmente en terapia con estatinas y están dispuestos a participar durante la duración del ensayo. Para permitir una identificación y reclutamiento eficientes, aplicaremos algoritmos validados al almacén de datos de EHR para identificar pacientes potencialmente elegibles. El reclutamiento aprovechará múltiples estrategias de divulgación, incluidos correos electrónicos dirigidos, mensajes del portal del paciente, alertas de mejores prácticas (BPAs) a los proveedores y participación directa durante las visitas a la clínica. Las BPAs notificarán a los clínicos en tiempo real cuando un paciente cumpla con los criterios de elegibilidad, proporcionando un breve resumen del estudio y la opción de discutir la participación o referir al paciente al coordinador del estudio. Los participantes interesados pueden proporcionar consentimiento electrónico e inscribirse a través de un portal seguro del paciente. Para las personas sin acceso confiable a Internet o familiaridad, los métodos de inscripción tradicionales (por ejemplo, contacto telefónico o en persona) estarán disponibles para garantizar una amplia accesibilidad. Todos los participantes deberán tener un PCP establecido.

   Genotipado: El genotipado se llevará a cabo en el laboratorio certificado por CLIA y acreditado por CAP de Broad en el Array de Diversidad Global que incluye ~1.8M SNPs e imputa más de 25,000,000 SNPs. Los servicios de genotipado de Broad para investigación incluyen kits de recolección de muestras, arrays, reactivos, extracción de ADN, procesamiento de datos y un panel de control en línea personalizado para rastrear muestras de estudio, gestionar la inscripción y acceder a datos. El panel de control rastrea a los participantes inscritos, el porcentaje de kits recibidos, el progreso de las muestras y los resultados de PRS.

   Medidas iniciales: Obtendremos información sobre factores demográficos que incluyen raza y etnia autoidentificadas (SIRE), historial médico personal, historial social, historial familiar, nivel educativo, estado socioeconómico e información ambiental derivada de la dirección del hogar, determinantes sociales de la salud (SDOH), idioma principal y estado de seguro (es decir, comercial, Medicare, sin seguro) a partir de datos de EHR y encuestas. Los participantes completarán encuestas iniciales que evalúan el estado de tabaquismo, dieta, actividad física y percepción del riesgo de enfermedad, factores de riesgo convencionales e historial familiar86,87. El coordinador del estudio medirá la altura, el peso y la presión arterial en la visita de estudio inicial. Los datos del estudio se colocarán en una base de datos REDCap105,106.

   Historial familiar: El historial familiar es una herramienta genómica valiosa107 y proporciona un contexto importante para devolver PRS. Utilizaremos una herramienta de historial familiar que actualmente se está utilizando en el estudio de fase IV de eMERGE.94 El historial familiar de CHD temprana se definirá como la ocurrencia de un evento de CHD en un pariente de primer grado masculino antes de los 55 años o en un pariente de primer grado femenino antes de los 65 años.

   Cálculo de una PRS: Calcularemos una PRS de todo el genoma para CHD para cada participante según una suma ponderada de sus genotipos de variantes de nucleótido único (SNV), donde cada genotipo codifica la dosis del alelo menor para una SNV, y los pesos representan el tamaño del efecto (log-odds-ratios) de la SNV en el fenotipo. Utilizaremos las PRS multiancestrales más actuales y de mejor rendimiento que sean portables a diferentes grupos de ascendencia.

   Devolución de Resultados: Una vez que los resultados estén listos, enviaremos una carta solicitando que el participante programe una cita con un coordinador del estudio que resumirá los resultados y guiará al participante a través de un video de 10 minutos sobre factores de riesgo de enfermedad y medios potenciales para la reducción del riesgo. Una puntuación de riesgo convencional (CRS) para CHD se calculará utilizando las Ecuaciones de Cohorte Agrupadas (PCE). Una Puntuación de Riesgo Integrada (IRS) se calculará combinando PRS con PCE. Los datos clínicos se extraerán, normalizarán y colocarán en REDCap. Una cita con un asesor genético estará disponible para aquellos participantes que lo soliciten.

   Aleatorización: Los participantes serán aleatorizados a la divulgación del riesgo basada únicamente en CRS versus IRS, antes de su visita al PCP. Para garantizar la ocultación de la asignación, el coordinador del estudio consultará una línea de aleatorización central establecida por el estadístico del estudio para aleatorizar a los pacientes (1:1) a los dos brazos, un grupo recibiendo IRS derivado incorporando PRS en PCE, y el otro (n=100) solo CRS basado en PCE. Los participantes serán aleatorizados utilizando un algoritmo de bloques permutados (tamaño de bloque 8), equilibrando edad y sexo en ambos brazos. Cegamiento. Los pacientes y los clínicos sabrán que PRS puede alterar las estimaciones de riesgo. Los analistas de datos estarán cegados a la asignación. Principio de intención de tratar. Se reservarán recursos para seguir a todos los pacientes hasta la finalización del estudio y analizarlos principalmente como fueron aleatorizados. Fidelidad. Los clínicos participantes recibirán capacitación formal en el uso de una ayuda de decisión genómica que incorpora la estimación de riesgo informada por genotipo. Esta capacitación será realizada por los investigadores del estudio y se realizarán sesiones simuladas para que estén completamente familiarizados con la herramienta y el lenguaje estándar para divulgar el riesgo.

7. Número de sujetos a evaluar Se evaluarán 200 sujetos en total, que incluyen: 100 sujetos en el sitio urbano (Centro de Salud Comunitario de Extensión), 100 sujetos en el sitio rural (Centro Médico ThedaCare-Shawano)
8. Métodos estadísticos para analizar diferencias en los criterios de valoración primarios y secundarios entre los dos grupos de estudio. Las evaluaciones iniciales de los datos incluirán inspección de los datos brutos, estadísticas descriptivas, examen de valores atípicos y distribuciones grupales, y evaluación de datos faltantes. Utilizaremos técnicas estándar apropiadas para ensayos aleatorizados de pacientes, con cada resultado comparado entre los brazos del estudio utilizando pruebas t para resultados continuos y pruebas de chi-cuadrado para resultados dicotómicos. Si hay diferencias en las características iniciales entre los dos grupos de estudio, estas se tendrán en cuenta utilizando modelos de regresión que incluyen un indicador para el brazo del estudio. Realizaremos análisis exploratorios para evaluar a) si la presencia de historial familiar de CHD influye en los resultados del estudio y b) si los resultados difieren por sitio (rural vs. urbano).

Cálculos del tamaño de muestra y poder. El tamaño de la muestra se basó en apuntar a un poder del 90% para detectar una diferencia absoluta en el inicio de estatinas del 20% en el brazo de control al 40% en el brazo de intervención (divulgación de PRS) con α de dos lados = 0.05 utilizando la fórmula de aproximación normal para dos proporciones independientes. La frecuencia esperada del inicio de estatinas se basa en datos de nuestro ensayo clínico previo MIGENES.48 Incluso considerando una pérdida del 15-20% en el seguimiento o datos de resultado faltantes, tendremos ~80% de poder para detectar una diferencia absoluta en el inicio de estatinas del 20% al 40%.

9. Riesgos potenciales / Mitigación de riesgos

1. Extracción de sangre: al inicio y después de 2-3 meses de la divulgación de resultados.
2. Pérdida de confidencialidad: A cada participante se le asignará un código y los datos se archivarán según el código. La identidad del sujeto solo será conocida por los PIs y el personal de investigación necesario. La información, incluidos los formularios de consentimiento, se mantendrá en una ubicación aprobada por el IRB.