Engajamento Rápido para Soluções de População e Resultados através de Diálogo em Rede para Doença Coronária (RESPOND)

1. Racional para o estudo As doenças cardiometabólicas são as principais causas de morbilidade e mortalidade no estado de Wisconsin e espera-se que representem um fardo crescente nas próximas décadas39. Um passo inicial crucial na prevenção ou atraso do aparecimento destas doenças é avaliar o risco de doença a nível individual. No entanto, a precisão da previsão de risco de eventos de doença com base em fatores de risco convencionais permanece modesta. A incorporação de um escore de risco poligénico (PRS) nas equações de risco melhora a previsão de risco, mas há incerteza sobre a melhor forma de integrar os PRSs em contextos de cuidados primários, dada a falta de familiaridade com os PRSs entre doentes e prestadores. As estimativas probabilísticas para os riscos de doenças cardiometabólicas podem ser mal interpretadas, e a avaliação de risco genético pode não ser confiada por aqueles em ambientes rurais de baixos recursos ou de bairros desfavorecidos urbanos. O potencial de usar PRSs para refinar as estimativas de risco de doença levou a numerosos estudos para avaliar a sua utilidade clínica; no entanto, a grande maioria foi realizada em centros médicos académicos terciários, levantando preocupações de que as comunidades com acesso reduzido aos cuidados possam ficar para trás.

   Vamos investigar como o uso de PRSs para tais doenças influencia os resultados de saúde em ambientes rurais e de bairros desfavorecidos urbanos. Vamos avaliar se fornecer um PRS para DCC, um grande fardo social em comunidades de áreas rurais e bairros desfavorecidos urbanos em Wisconsin, leva à iniciação de medidas preventivas apropriadas. Vamos aproveitar a nossa experiência anterior na realização do ensaio clínico randomizado (RCT) MIGENES de divulgação do risco poligénico de DCC num contexto de cardiologia preventiva de um centro académico. O estudo demonstrou que os indivíduos que receberam PRS para DCC tiveram melhores resultados a curto e longo prazo do que aqueles que receberam estimativas de risco convencionais. No estudo proposto, vamos realizar um RCT pragmático para estender a investigação a contextos do 'mundo real' de clínicas de cuidados primários num centro médico rural e num Centro de Saúde Qualificado Federalmente (FQHC) urbano. A nossa hipótese é que os doentes randomizados para receber PRS para DCC iniciarão medicação com estatinas com mais frequência do que os doentes que recebem estimativas de risco convencionais.

   Vamos envolver o nosso Conselho Consultivo Comunitário (CAB) através de grupos focais para recolher feedback sobre a implementação de rastreio guiado por PRS, intervenções médicas e de estilo de vida relacionadas, e estratégias de saúde pública para reduzir o risco de DCC. O feedback informará a educação dos prestadores, o alcance direcionado aos residentes de Wisconsin e a identificação de barreiras à adoção. Também avaliaremos a familiaridade dos médicos de cuidados primários e dos doentes com o risco poligénico, as suas atitudes em relação ao teste PRS e as ações pretendidas com base nos resultados, comparando as respostas entre ambientes rurais e urbanos.

2. Descrição do desenho do estudo Vamos realizar um ensaio controlado randomizado pragmático em dois locais (rural versus urbano). Em cada local, vamos recrutar 100 adultos com idades entre 40-69 anos sem DCC conhecida e que não estejam a tomar estatinas. O risco de 10 anos de DCC será estimado com base nas equações de coorte agrupadas (PCE). Os participantes verão um vídeo descrevendo como o risco cardiovascular foi estimado e como mudanças no estilo de vida e terapia medicamentosa poderiam reduzir esse risco e, naqueles randomizados para receber PRS, a natureza probabilística do risco genético. O ADN será obtido de saliva/sangue e um PRS para DCC será calculado num laboratório certificado CLIA, usando o array de diversidade global. Os doentes verão então o seu MCP para rever a estimativa de risco de DCC de 10 anos e envolver-se na tomada de decisão partilhada em relação à terapia com estatinas. Vamos avaliar a compreensão do doente e do clínico sobre a informação de risco poligénico, bem como os resultados relacionados com a saúde e comportamentais.

   Visita #1: Nos indivíduos que consentiram para o estudo, a altura, o peso e a pressão arterial serão medidos pelo coordenador do estudo na visita de estudo de base. Serão recolhidas informações demográficas, histórico de medicação e histórico familiar (detalhes acima). Uma colheita de sangue de 5ml será realizada por um indivíduo treinado tanto para um painel lipídico como para genotipagem. O participante preenche inquéritos para avaliações qualitativas de base. (por exemplo, literacia numérica, literacia genética, risco percebido de doença cardíaca, controlo pessoal percebido, intenção de mudar, ansiedade, impacto de eventos, determinismo genético de compreensão dos resultados PRS, estado de tabagismo, gordura alimentar, nível de atividade física, preocupações sobre colocar PRS no HER, intenção de procurar assistência médica ou aconselhamento em resposta ao PRS, opiniões sobre partilhar resultados com familiares, preocupações sobre futura empregabilidade ou cobertura de seguro)

   Visita #2: Os participantes regressarão após 2 meses para serem randomizados para divulgação da estimativa de risco com base no escore de risco convencional (CRS) versus um escore de risco integrado (IRS). O coordenador do estudo divulgará o risco de doença cardíaca coronária de 10 anos e guiará o sujeito através de um vídeo educativo de 10 minutos. Isso será seguido por uma visita com o médico/prestador de cuidados primários. O doente e o prestador envolver-se-ão então na tomada de decisão partilhada em relação à iniciação de estatinas. O participante preenche inquéritos para avaliar avaliações qualitativas pós-divulgação. (por exemplo, risco percebido de doença cardíaca, controlo pessoal percebido, intenção de mudar, impacto de eventos, compreensão do determinismo genético dos resultados PRS, estado de tabagismo, gordura alimentar, atividade física, comunicação de resultados, compreensão dos resultados, satisfação com a tomada de decisão partilhada, transferência de conhecimento, conflito decisional, recordação, arrependimento decisional, preocupações sobre colocar PRS no HER, intenção de procurar assistência médica ou aconselhamento em resposta ao PRS, opiniões sobre partilhar resultados com familiares, preocupações sobre futura empregabilidade ou cobertura de seguro)

3. Objetivos do estudo/ endpoints O endpoint primário é uma comparação da iniciação de estatinas nos dois grupos. Os endpoints secundários incluem níveis de LDL-C, novo diagnóstico de DCC e teste para DCC, peso, pressão arterial e cessação tabágica, nos primeiros 6 meses.

   Resultados do médico. Um questionário pós-visita avaliará a satisfação dos médicos com a ferramenta de comunicação de risco e o processo de tomada de decisão. Abordaremos qualquer viés relacionado com a interpretação do PRS. O inquérito será completado imediatamente após a visita do doente.

4. Critérios de Elegibilidade

   Critérios de Inclusão:

   Adultos com idades entre 40-69 anos (número igual de mulheres e homens)

   Critérios de Exclusão:

   Histórico conhecido de doença arterial coronária Uso de estatinas

5. Descrição da intervenção do estudo A capacidade discriminativa das equações de previsão de risco multivariável para doenças cardiometabólicas permanece modesta devido à falta de biomarcadores suficientemente preditivos. Escores de risco poligénico (PRSs) fornecem informação de risco ortogonal, melhorando assim a precisão das equações de previsão de risco. A utilidade potencial do PRS para aumentar a precisão da previsão de risco e melhorar os resultados tem sido destacada em múltiplos relatórios, mas não foi estudada em ambientes rurais de baixos recursos e de bairros desfavorecidos urbanos. Embora haja otimismo de que o PRS capacitará os doentes a melhorar a sua saúde através de práticas preventivas e intervenções precoces, há preocupação de que a compreensão de que os testes PRS oferecem estimativas probabilísticas para riscos de doenças comuns entre o público leigo e profissionais médicos seja pobre.

6. Procedimentos do estudo Locais do estudo: O estudo será realizado em dois locais: A clínica de Cuidados Primários do Outreach Community Health Center (OCHC) em Milwaukee e o ThedaCare Medical Center (TCMC) - Shawano. O OCHC - Milwaukee é um centro de saúde qualificado federalmente que fornece >8.000 visitas de cuidados primários anualmente para doentes adultos (>18 anos). O TCMC - Shawano fornece aproximadamente 12.000 a 15.000 encontros de cuidados primários anualmente.

   Recrutamento: Os participantes elegíveis incluirão homens e mulheres com idades entre 40 - 69 anos que recebem cuidados em clínicas de cuidados primários participantes, não têm histórico de DCC, têm um MCP no local do estudo, não estão atualmente em terapia com estatinas e estão dispostos a participar durante a duração do ensaio. Para permitir identificação e recrutamento eficientes, aplicaremos algoritmos validados ao armazém de dados do HER para identificar doentes potencialmente elegíveis. O recrutamento aproveitará múltiplas estratégias de alcance, incluindo e-mails direcionados, mensagens no portal do doente, alertas de melhores práticas (BPAs) para prestadores e envolvimento direto durante as visitas à clínica. Os BPAs notificarão os clínicos em tempo real quando um doente cumpre os critérios de elegibilidade, fornecendo um breve resumo do estudo e a opção de discutir participação ou encaminhar o doente para o coordenador do estudo. Os participantes interessados podem fornecer consentimento eletrónico e inscrever-se através de um portal seguro do doente. Para indivíduos sem acesso fiável à internet ou familiaridade, métodos de inscrição tradicionais (por exemplo, contacto telefónico ou presencial) estarão disponíveis para garantir ampla acessibilidade. Todos os participantes serão obrigados a ter um MCP estabelecido.

   Genotipagem: A genotipagem será conduzida no laboratório certificado CLIA e acreditado CAP da Broad no Global Diversity Array que inclui ~1,8M SNPs e imputa mais de 25.000.000 SNPs. Os serviços de genotipagem da Broad para investigação incluem kits de colheita de amostras, arrays, reagentes, extração de ADN, processamento de dados e um painel online personalizado para rastrear amostras do estudo, gerir inscrições e aceder a dados. O painel rastreia participantes inscritos, percentagem de kits recebidos, progresso das amostras e resultados PRS.

   Medidas de base: Obteremos informações sobre fatores demográficos incluindo raça e etnia autoidentificadas (SIRE), histórico médico pessoal, histórico social, histórico familiar, nível educacional, status socioeconómico e informação ambiental derivada do endereço residencial, determinantes sociais da saúde (SDOH), língua primária e status de seguro (ou seja, comercial, Medicare, não segurado) a partir de dados do HER e de inquéritos. Os participantes completarão inquéritos de base que avaliam estado de tabagismo, dieta, atividade física e perceção de risco de doença, fatores de risco convencionais e histórico familiar86,87. Altura, peso e PA serão medidos pelo coordenador do estudo na visita de estudo de base. Os dados do estudo serão colocados numa base de dados REDCap105,106.

   Histórico familiar: O histórico familiar é uma ferramenta genómica valiosa107 e fornece contexto importante para devolver PRS. Usaremos uma ferramenta de histórico familiar atualmente usada no estudo eMERGE fase IV.94 Histórico familiar de DCC precoce será definido como ocorrência de um evento de DCC num parente de primeiro grau masculino antes dos 55 anos ou num parente de primeiro grau feminino antes dos 65 anos.

   Cálculo de um PRS: Calcularemos um PRS genómico para DCC para cada participante de acordo com uma soma ponderada dos seus genótipos de variante de nucleótido único (SNV), onde cada genótipo codifica a dose do alelo menor para um SNV, e os pesos representam o tamanho do efeito (log-odds-ratios) do SNV no fenótipo. Usaremos os PRSs multi-ancestrais mais atuais e de melhor desempenho que são portáteis para diferentes grupos de ancestralidade.

   Devolução de Resultados: Assim que os resultados estiverem prontos, enviaremos uma carta solicitando que o participante marque uma consulta com um coordenador do estudo que resumirá os resultados e guiará o participante através de um vídeo de 10 minutos sobre fatores de risco de doença e meios potenciais para redução de risco. Um escore de risco convencional (CRS) para DCC será calculado usando as Equações de Coorte Agrupadas (PCE). Um Escore de Risco Integrado (IRS) será computado combinando PRS com PCE. Os dados clínicos serão extraídos, normalizados e colocados no REDCap. Uma consulta com um conselheiro genético estará disponível para os participantes que a solicitarem.

   Randomização: Os participantes serão randomizados para divulgação de risco com base apenas em CRS versus IRS, antes da sua visita ao MCP. Para garantir ocultação de alocação, o coordenador do estudo consultará uma linha de randomização central configurada pelo estatístico do estudo para randomizar doentes (1:1) para os dois braços, um grupo recebendo IRS derivado incorporando PRS na PCE, e o outro (n=100) apenas CRS baseado na PCE. Os participantes serão randomizados usando um algoritmo de blocos permutados (tamanho do bloco 8), equilibrando idade e sexo em ambos os braços. Cegamento. Os doentes e clínicos estarão cientes de que o PRS pode alterar estimativas de risco. Os analistas de dados estarão cegos para a alocação. Princípio de intenção de tratar. Recursos serão reservados para seguir todos os doentes até à conclusão do estudo e analisá-los principalmente como randomizados. Fidelidade. Os clínicos participantes receberão formação formal no uso de uma ajuda de decisão genómica que incorpora a estimativa de risco informada pelo genótipo. Esta formação será realizada por investigadores do estudo e sessões simuladas serão conduzidas para que estejam totalmente familiarizados com a ferramenta e a linguagem padrão para divulgar risco.

7. Número de Sujeitos a Serem Avaliados 200 sujeitos no total serão avaliados, incluindo: 100 sujeitos no local urbano (Outreach Community Health Center), 100 sujeitos no local rural (ThedaCare Medical Center-Shawano)
8. Métodos Estatísticos para analisar diferenças nos endpoints primários e secundários entre os dois grupos de estudo. Avaliações iniciais dos dados incluirão inspeção dos dados brutos, estatísticas descritivas, exame de valores atípicos e distribuições de grupo, e avaliação de dados em falta. Usaremos técnicas padrão apropriadas para ensaios randomizados de doentes, com cada resultado comparado entre os braços do estudo usando testes t para resultados contínuos e testes qui-quadrado para resultados dicotómicos. Se houver diferenças nas características de base entre os dois grupos de estudo, estas serão contabilizadas, usando modelos de regressão que incluem um indicador para o braço do estudo. Conduziremos análises exploratórias para avaliar a) se a presença de histórico familiar de DCC influencia os resultados do estudo e b) se os resultados diferem por local (rural vs. urbano).

Cálculos de tamanho amostral e poder. O tamanho amostral baseou-se em visar 90% de poder para detectar uma diferença absoluta na iniciação de estatinas de 20% no braço de controlo para 40% no braço de intervenção (divulgação PRS) a α bilateral = 0,05 usando a fórmula de aproximação normal para duas proporções independentes. A frequência esperada de iniciação de estatinas baseia-se em dados do nosso ensaio clínico anterior MIGENES.48 Mesmo considerando 15-20% de perda de seguimento ou dados de resultado em falta, teremos ~80% de poder para detectar uma diferença absoluta na iniciação de estatinas de 20% para 40%.

9. Riscos Potenciais/ Mitigação de Risco

1. Colheita de Sangue: na base e após 2-3 meses da divulgação de resultados.
2. Perda de Confidencialidade: Cada participante receberá um código e os dados serão arquivados de acordo com o código. A identidade do sujeito será conhecida apenas pelos PIs e pessoal de investigação necessário. A informação, incluindo os formulários de consentimento, será mantida num local aprovado pelo IRB.