Быстрое вовлечение для поиска решений по вопросам населения и результатов через сетевое обсуждение коронарной болезни сердца (RESPOND)

1. Обоснование исследования Кардиометаболические заболевания являются основными причинами заболеваемости и смертности в штате Висконсин, и ожидается, что их бремя будет увеличиваться в ближайшие десятилетия39. Важным начальным шагом в предотвращении или отсрочке начала этих заболеваний является оценка риска заболевания на индивидуальном уровне. Однако точность прогнозирования риска сердечно-сосудистых событий на основе традиционных факторов риска остается умеренной. Включение полигенного рискового балла (PRS) в уравнения риска улучшает прогнозирование риска, но существует неопределенность в том, как лучше всего интегрировать PRS в условия первичной медико-санитарной помощи, учитывая недостаточную осведомленность о PRS среди пациентов и медицинских работников. Вероятностные оценки рисков кардиометаболических заболеваний могут быть неправильно поняты, а генетическая оценка риска может не доверяться в условиях низких ресурсов в сельской местности или внутренних городах. Потенциал использования PRS для уточнения оценок риска заболеваний привел к многочисленным исследованиям для оценки их клинической полезности; однако подавляющее большинство из них проводилось в третичных академических медицинских центрах, что вызывает опасения, что сообщества с ограниченным доступом к медицинской помощи могут остаться позади.

   Мы исследуем, как использование PRS для таких заболеваний влияет на показатели здоровья в сельских и городских условиях внутренних городов. Мы оценим, приводит ли предоставление PRS для ИБС, основного социального бремени в сообществах сельских районов и внутренних городов Висконсина, к началу соответствующих профилактических мер. Мы воспользуемся нашим предыдущим опытом проведения рандомизированного клинического исследования (РКИ) MIGENES по раскрытию полигенного риска ИБС в условиях профилактической кардиологии академического центра. Исследование показало, что лица, получившие PRS для ИБС, имели лучшие краткосрочные и долгосрочные результаты, чем те, кто получил традиционные оценки риска. В предлагаемом исследовании мы проведем прагматичное РКИ, чтобы расширить исследование до «реальных» условий клиник первичной медико-санитарной помощи в сельском медицинском центре и городском Федерально Квалифицированном Медицинском Центре (FQHC). Наша гипотеза заключается в том, что пациенты, рандомизированные на получение PRS для ИБС, будут начинать прием статинов чаще, чем пациенты, получающие традиционные оценки риска.

   Мы привлечем наш Консультативный совет сообщества (CAB) через фокус-группы для сбора отзывов о внедрении скрининга под руководством PRS, связанных медицинских и поведенческих вмешательств, а также стратегий общественного здравоохранения для снижения риска ИБС. Отзывы будут информировать образование поставщиков, целевую работу с жителями Висконсина и выявление барьеров для внедрения. Мы также оценим осведомленность врачей первичной медико-санитарной помощи и пациентов о полигенном риске, их отношение к тестированию PRS и планируемые действия на основе результатов, сравнивая ответы в сельских и городских условиях.

2. Описание дизайна исследования Мы проведем прагматичное рандомизированное контролируемое исследование на двух площадках (сельская и городская). На каждой площадке мы включим 100 взрослых в возрасте 40-69 лет без известной ИБС и не принимающих статины. 10-летний риск ИБС будет оцениваться на основе объединенных когортных уравнений (PCE). Участники просмотрят видео, описывающее, как оценивался сердечно-сосудистый риск и как изменения образа жизни и лекарственная терапия могут снизить такой риск, а для тех, кто рандомизирован на получение PRS, вероятностную природу генетического риска. ДНК будет получена из слюны/крови, и PRS для ИБС будет рассчитан в лаборатории, сертифицированной CLIA, с использованием глобального диверсификационного массива. Затем пациенты увидят своего врача первичной медико-санитарной помощи, чтобы обсудить оценку 10-летнего риска ИБС и принять совместное решение относительно терапии статинами. Мы оценим понимание пациентами и клиницистами информации о полигенном риске, а также показатели здоровья и поведенческие результаты.

   Визит №1: У лиц, давших согласие на участие в исследовании, рост, вес и артериальное давление будут измерены координатором исследования на базовом визите. Будут собраны демографическая информация, история приема лекарств и семейный анамнез (подробности выше). Обученный специалист проведет забор 5 мл крови как для липидной панели, так и для генотипирования. Участник заполняет опросники для базовых качественных оценок. (например, числовая грамотность, генетическая грамотность, воспринимаемый риск сердечных заболеваний, воспринимаемый личный контроль, намерение изменить, тревожность, влияние событий, генетический детерминизм понимания результатов PRS, статус курения, диетический жир, уровень физической активности, опасения по поводу размещения PRS в EHR, намерение обратиться за медицинской помощью или консультацией в ответ на PRS, взгляды на обмен результатами с членами семьи, опасения по поводу будущей трудоустройства или страхового покрытия)

   Визит №2: Участники вернутся через 2 месяца для рандомизации на раскрытие оценки риска на основе традиционного рискового балла (CRS) или интегрированного рискового балла (IRS). Координатор исследования раскроет 10-летний риск ишемической болезни сердца и проведет участника через 10-минутное обучающее видео. За этим последует визит к врачу первичной медико-санитарной помощи/поставщику. Затем пациент и поставщик примут совместное решение относительно начала приема статинов. Участник заполняет опросники для оценки качественных оценок после раскрытия. (например, воспринимаемый риск сердечных заболеваний, воспринимаемый личный контроль, намерение изменить, влияние событий, генетический детерминизм понимания результатов PRS, статус курения, диетический жир, физическая активность, коммуникация результатов, понимание результатов, удовлетворенность совместным принятием решений, передача знаний, конфликт решений, запоминаемость, сожаление о решении, опасения по поводу размещения PRS в EHR, намерение обратиться за медицинской помощью или консультацией в ответ на PRS, взгляды на обмен результатами с членами семьи, опасения по поводу будущей трудоустройства или страхового покрытия)

3. Цели исследования/ конечные точки Первичной конечной точкой является сравнение начала приема статинов в двух группах. Вторичные конечные точки включают уровни ЛПНП, новый диагноз ИБС и тестирование на ИБС, вес, артериальное давление и отказ от курения в течение первых 6 месяцев.

   Результаты врачей. Анкета после визита оценит удовлетворенность врачей инструментом коммуникации рисков и процессом принятия решений. Мы устраним любую предвзятость, связанную с интерпретацией PRS. Опрос будет заполнен сразу после визита пациента.

4. Критерии отбора

   Критерии включения:

   Взрослые в возрасте 40-69 лет (равное количество женщин и мужчин)

   Критерии исключения:

   Известный анамнез ишемической болезни сердца Прием статинов

5. Описание вмешательства исследования Дискриминационная способность многомерных уравнений прогнозирования риска кардиометаболических заболеваний остается умеренной из-за отсутствия достаточно прогностических биомаркеров. Полигенные рисковые баллы (PRS) предоставляют ортогональную информацию о риске, тем самым повышая точность уравнений прогнозирования риска. Потенциальная полезность PRS для повышения точности прогнозирования риска и улучшения результатов была подчеркнута в нескольких отчетах, но не изучалась в условиях низких ресурсов в сельской местности и внутренних городах. Хотя есть оптимизм, что PRS позволит пациентам улучшить свое здоровье с помощью профилактических практик и ранних вмешательств, есть опасения, что понимание того, что тесты PRS предлагают вероятностные оценки рисков распространенных заболеваний как среди широкой общественности, так и среди медицинских работников, является плохим.

6. Процедуры исследования Места проведения исследования: Исследование будет проводиться на двух площадках: Клиника первичной медико-санитарной помощи Outreach Community Health Center (OCHC) в Милуоки и ThedaCare Medical Center (TCMC) - Шавано. OCHC - Милуоки - это федерально квалифицированный медицинский центр, который ежегодно предоставляет >8 000 посещений первичной медико-санитарной помощи для взрослых пациентов (>18 лет). TCMC - Шавано ежегодно предоставляет приблизительно от 12 000 до 15 000 обращений за первичной медико-санитарной помощью.

   Набор: Подходящие участники будут включать мужчин и женщин в возрасте 40-69 лет, получающих помощь в участвующих клиниках первичной медико-санитарной помощи, не имеющих анамнеза ИБС, имеющих врача первичной медико-санитарной помощи на площадке исследования, не принимающих в настоящее время терапию статинами и готовых участвовать в течение всего исследования. Для эффективной идентификации и набора мы применим проверенные алгоритмы к хранилищу данных EHR для выявления потенциально подходящих пациентов. Набор будет использовать несколько стратегий вовлечения, включая целевые электронные письма, сообщения через портал пациента, оповещения о лучших практиках (BPAs) для поставщиков и прямое взаимодействие во время визитов в клинику. BPAs будут уведомлять клиницистов в режиме реального времени, когда пациент соответствует критериям отбора, предоставляя краткое описание исследования и возможность обсудить участие или направить пациента к координатору исследования. Заинтересованные участники могут предоставить электронное согласие и зарегистрироваться через безопасный портал пациента. Для лиц без надежного доступа в Интернет или знакомства с ним будут доступны традиционные методы регистрации (например, телефонный или личный контакт), чтобы обеспечить широкую доступность. Все участники должны иметь установленного врача первичной медико-санитарной помощи.

   Генотипирование: Генотипирование будет проводиться в лаборатории Broad, сертифицированной CLIA и аккредитованной CAP, на Global Diversity Array, который включает ~1,8 млн SNP и импутирует более 25 000 000 SNP. Услуги генотипирования Broad для исследований включают наборы для сбора образцов, массивы, реагенты, экстракцию ДНК, обработку данных и пользовательскую онлайн-панель для отслеживания образцов исследования, управления набором и доступа к данным. Панель отслеживает зарегистрированных участников, процент полученных наборов, прогресс образцов и результаты PRS.

   Базовые измерения: Мы получим информацию о демографических факторах, включая самоидентифицированную расу и этническую принадлежность (SIRE), личный медицинский анамнез, социальный анамнез, семейный анамнез, уровень образования, социально-экономический статус и экологическую информацию, полученные из домашнего адреса, социальные детерминанты здоровья (SDOH), основной язык и статус страхования (т.е. коммерческий, Medicare, незастрахованный) из данных EHR и опросов. Участники заполнят базовые опросники, оценивающие статус курения, диету, физическую активность и восприятие риска заболевания, традиционные факторы риска и семейный анамнез86,87. Рост, вес и артериальное давление будут измерены координатором исследования на базовом визите. Данные исследования будут размещены в базе данных REDCap105,106.

   Семейный анамнез: Семейный анамнез является ценным геномным инструментом107 и предоставляет важный контекст для возврата PRS. Мы будем использовать инструмент семейного анамнеза, который в настоящее время используется в исследовании eMERGE фазы IV.94 Семейный анамнез ранней ИБС будет определяться как возникновение события ИБС у родственника первой степени мужского пола до 55 лет или у родственника первой степени женского пола до 65 лет.

   Расчет PRS: Мы рассчитаем общегеномный PRS для ИБС для каждого участника в соответствии со взвешенной суммой их генотипов однонуклеотидных вариантов (SNV), где каждый генотип кодирует дозу минорного аллеля для SNV, а веса представляют размер эффекта (логарифмы отношений шансов) SNV на фенотип. Мы будем использовать самые современные и лучшие многопопуляционные PRS, которые переносимы на разные группы предков.

   Возврат результатов: Как только результаты будут готовы, мы отправим письмо с просьбой, чтобы участник назначил встречу с координатором исследования, который обобщит результаты и проведет участника через 10-минутное видео о факторах риска заболеваний и потенциальных способах снижения риска. Традиционный рисковый балл (CRS) для ИБС будет рассчитан с использованием Объединенных когортных уравнений (PCE). Интегрированный рисковый балл (IRS) будет вычислен путем объединения PRS с PCE. Клинические данные будут извлечены, нормализованы и размещены в REDCap. Встреча с генетическим консультантом будет доступна для тех участников, которые ее запросят.

   Рандомизация: Участники будут рандомизированы на раскрытие риска на основе только CRS или IRS до визита к врачу первичной медико-санитарной помощи. Для обеспечения сокрытия распределения координатор исследования проконсультируется с центральной линией рандомизации, установленной статистиком исследования, чтобы рандомизировать пациентов (1:1) в две группы, одна группа получает IRS, полученный путем включения PRS в PCE, а другая (n=100) только CRS на основе PCE. Участники будут рандомизированы с использованием алгоритма перестановочных блоков (размер блока 8), балансируя возраст и пол в обеих группах. Ослепление. Пациенты и клиницисты будут знать, что PRS может изменять оценки риска. Аналитики данных будут ослеплены к распределению. Принцип намерения лечить. Будут выделены ресурсы для наблюдения за всеми пациентами до завершения исследования и анализа их в первую очередь как рандомизированных. Верность. Участвующие клиницисты получат формальное обучение использованию геномного средства поддержки принятия решений, которое включает оценку риска на основе генотипа. Это обучение будет проведено исследователями исследования, а также будут проведены пробные сессии, чтобы они полностью ознакомились с инструментом и стандартным языком для раскрытия риска.

7. Количество субъектов для оценки Всего будет оценено 200 субъектов, включая: 100 субъектов на городской площадке (Outreach Community Health Center), 100 субъектов на сельской площадке (ThedaCare Medical Center-Shawano)
8. Статистические методы для анализа различий в первичных и вторичных конечных точках между двумя исследуемыми группами. Первоначальные оценки данных будут включать проверку исходных данных, описательную статистику, исследование выбросов и распределений групп, а также оценку пропущенных данных. Мы будем использовать стандартные методы, подходящие для рандомизированных испытаний пациентов, с каждым исходом, сравниваемым между исследуемыми группами с использованием t-тестов для непрерывных исходов и критериев хи-квадрат для дихотомических исходов. Если есть различия в базовых характеристиках между двумя исследуемыми группами, они будут учтены с использованием регрессионных моделей, которые включают индикатор для исследуемой группы. Мы проведем разведочные анализы для оценки а) влияет ли наличие семейного анамнеза ИБС на исходы исследования и б) различаются ли исходы по площадкам (сельская и городская).

Расчет размера выборки и мощности. Размер выборки был основан на стремлении достичь 90% мощности для обнаружения абсолютной разницы в начале приема статинов с 20% в контрольной группе до 40% в группе вмешательства (раскрытие PRS) при двустороннем α = 0,05 с использованием формулы нормального приближения для двух независимых пропорций. Ожидаемая частота начала приема статинов основана на данных нашего предыдущего клинического исследования MIGENES.48 Даже с учетом 15-20% потерь для последующего наблюдения или отсутствующих данных об исходах, у нас будет ~80% мощности для обнаружения абсолютной разницы в начале приема статинов с 20% до 40%.

9. Потенциальные риски/ Снижение риска

1. Забор крови: на базовом визите и через 2-3 месяца после раскрытия результатов.
2. Потеря конфиденциальности: Каждому участнику будет присвоен код, и данные будут архивированы в соответствии с кодом. Личность субъекта будет известна только главным исследователям и необходимому исследовательскому персоналу. Информация, включая формы согласия, будет храниться в месте, одобренном IRB.