Rask Engasjement for Løsninger på Befolkning og Resultater Gjennom Nettverksdialog for Koronar Hjertesykdom (RESPOND)

1. Rasjonale for studien Kardiometabolske sykdommer er store årsaker til sykelighet og dødelighet i delstaten Wisconsin og forventes å utgjøre en økende belastning de neste tiårene39. Et avgjørende første skritt i å forebygge eller forsinke utbruddet av disse sykdommene er å vurdere sykdomsrisiko på individuelt nivå. Nøyaktigheten til risikoprediksjon av sykdomshendelser basert på konvensjonelle risikofaktorer forblir imidlertid beskjeden. Inkludering av en polygen risikoscore (PRS) i risikoligninger forbedrer risikoprediksjonen, men det er usikkerhet om hvordan man best integrerer PRS i primærhelsetjenesten, gitt mangelen på kjennskap til PRS blant pasienter og behandlere. Sannsynlighetsestimater for risiko for kardiometabolske sykdommer kan bli misforstått, og genetisk risikovurdering kan ikke bli stolt på av dem i lavressurs landlige eller indre byområder. Potensialet for å bruke PRS til å forbedre sykdomsrisikoestimater har ført til mange studier for å vurdere deres kliniske nytte; imidlertid har det store flertallet blitt utført i tertiære akademiske medisinske sentre, noe som reiser bekymring for at samfunn med redusert tilgang til helsetjenester kan bli etterlatt.

   Vi vil undersøke hvordan bruken av PRS for slike sykdommer påvirker helseutfall i landlige og indre byområder. Vi vil vurdere om å gi en PRS for koronar hjertesykdom (CHD), en stor samfunnsmessig belastning i samfunn innenfor landlige områder og indre byer i Wisconsin, fører til iverksetting av passende forebyggende tiltak. Vi vil dra nytte av vår tidligere erfaring med å gjennomføre MIGENES randomiserte kliniske studie (RCT) om å avsløre polygen risiko for CHD i et forebyggende kardiologimiljø ved et akademisk senter. Studien viste at individer som mottok PRS for CHD hadde bedre kortsiktige og langsiktige utfall enn de som mottok konvensjonelle risikoestimater. I den foreslåtte studien vil vi gjennomføre en pragmatisk RCT for å utvide undersøkelsen til 'virkelighetsnære' omgivelser ved primærhelsetjenesteklinikker i et landlig medisinsk senter og et urbant føderalt kvalifisert helsesenter (FQHC). Vår hypotese er at pasienter randomisert til å motta PRS for CHD vil starte statinmedisinering oftere enn pasienter som mottar konvensjonelle risikoestimater.

   Vi vil engasjere vårt Community Advisory Board (CAB) gjennom fokusgrupper for å samle tilbakemeldinger om implementering av PRS-ledet screening, relaterte medisinske og livsstilsintervensjoner, og folkehelsestrategier for å redusere CHD-risiko. Tilbakemeldinger vil informere utdanning av behandlere, målrettet oppsøking av Wisconsin-beboere, og identifisering av barrierer for adopsjon. Vi vil også vurdere primærlege og pasienters kjennskap til polygen risiko, deres holdninger til PRS-testing, og tiltenkte handlinger basert på resultater, sammenligne responser på tvers av landlige og urbane omgivelser.

2. Beskrivelse av studiedesign Vi vil gjennomføre en pragmatisk randomisert, kontrollert studie på to steder (landlig versus urbant). På hvert sted vil vi rekruttere 100 voksne i alderen 40-69 år uten kjent CHD og som ikke bruker statin. 10-års risikoen for CHD vil bli estimert basert på pooled cohort equations (PCE). Deltakere vil se en video som beskriver hvordan kardiovaskulær risiko ble estimert og hvordan livsstilsendringer og medisinering kunne redusere slik risiko og, i de randomisert til å motta PRS, den sannsynlighetsbaserte naturen til genetisk risiko. DNA vil bli hentet fra spytt/blod og en PRS for CHD vil bli beregnet i et CLIA-sertifisert laboratorium, ved bruk av global diversity array. Pasienter vil deretter se sin primærlege (PCP) for å gjennomgå 10-års CHD-risikoestimatet og delta i felles beslutningstaking angående statinterapi. Vi vil vurdere pasient og klinikers forståelse av polygen risikoinformasjon, samt helserelaterte og atferdsmessige utfall.

   Besøk #1: Hos individer som har samtykket til studien, vil høyde, vekt og blodtrykk bli målt av studiekoordinatoren ved baseline studiebesøket. Demografisk informasjon, medikamenthistorikk og familiehistorie (detaljer ovenfor) vil bli samlet inn. En 5ml blodprøve vil bli tatt av en trent person for både et lipidpanel og for genotypering. Deltaker fyller ut spørreskjemaer for baseline kvalitative vurderinger. (f.eks. tallforståelse, genetisk leseferdighet, oppfattet hjerte sykdomsrisiko, oppfattet personlig kontroll, intensjon om endring, angst, hendelses påvirkning, genetisk determinisme for forståelse av PRS-resultater, røyke status, diettfett, fysisk aktivitetsnivå, bekymringer om å plassere PRS i EHR, intensjon om å søke medisinsk hjelp eller veiledning som svar på PRS, syn på å dele resultater med familiemedlemmer, bekymringer om fremtidig ansettelses mulighet eller forsikringsdækning)

   Besøk #2: Deltakere vil returnere etter 2 måneder for å bli randomisert til avsløring av risikoestimat basert på konvensjonell risikoscore (CRS) versus en integrert risikoscore (IRS). Studiekoordinatoren vil avsløre 10-års koronar hjertesykdomsrisiko og gå gjennom en 10-minutters opplæringsvideo med deltakeren. Dette vil bli fulgt av et besøk med primærlegen/behandleren. Pasienten og behandleren vil deretter delta i felles beslutningstaking angående statinstart. Deltaker fyller ut spørreskjemaer for å vurdere post-avsløring kvalitative vurderinger. (f.eks. oppfattet hjerte sykdomsrisiko, oppfattet personlig kontroll, intensjon om endring, hendelses påvirkning, genetisk determinisme forståelse av PRS-resultater, røyke status, diettfett, fysisk aktivitet, kommunikasjon av resultater, forståelse av resultater, tilfredshet med felles beslutningstaking, kunnskapsoverføring, beslutningskonflikt, tilbakekalling, beslutningsangrer, bekymringer om å plassere PRS i EHR, intensjon om å søke medisinsk hjelp eller veiledning som svar på PRS, syn på å dele resultater med familiemedlemmer, bekymringer om fremtidig ansettelses mulighet eller forsikringsdækning)

3. Studiemål/ endepunkter Primært endepunkt er en sammenligning av statinstart i de to gruppene. Sekundære endepunkter inkluderer LDL-C-nivåer, ny diagnose av CHD og testing for CHD, vekt, blodtrykk og røykeslutt, innen de første 6 månedene.

   Legeutfall. Et post-besøk spørreskjema vil vurdere legers tilfredshet med risikokommunikasjonsverktøyet og beslutningsprosessen. Vi vil adressere eventuell bias relatert til tolkning av PRS. Undersøkelsen vil bli fullført umiddelbart etter pasientbesøket.

4. Kvalifiseringskriterier

   Inklusjonskriterier:

   Voksne i alderen 40-69 år (likt antall kvinner og menn)

   Eksklusjonskriterier:

   Kjent historie med koronar arterie sykdom Statinbruk

5. Beskrivelse av studieintervensjonen Diskriminerende evne til multivariable risikoprediksjonsligninger for kardiometabolske sykdommer forblir beskjeden på grunn av mangel på tilstrekkelig prediktive biomarkører. Polygene risikoscorer (PRS) gir ortogonal risikoinformasjon, og forbedrer dermed nøyaktigheten til risikoprediksjonsligninger. Den potensielle nytten av PRS til å øke nøyaktigheten av risikoprediksjon og forbedre utfall har blitt fremhevet i flere rapporter, men har ikke blitt studert i lavressurs landlige og indre byområder. Mens det er optimisme for at PRS vil gi pasienter mulighet til å forbedre sin helse gjennom forebyggende praksis og tidlige intervensjoner, er det bekymring for at forståelsen av at PRS-tester tilbyr sannsynlighetsestimater for risiko for vanlige sykdommer blant både lekfolk og medisinske fagfolk er dårlig.

6. Studieprosedyrer Studiesteder: Studien vil bli utført på to steder: Outreach Community Health Center (OCHC) Primærhelsetjenesteklinikk i Milwaukee og ThedaCare Medical Center (TCMC) - Shawano. OCHC - Milwaukee er et føderalt kvalifisert helsesenter som gir >8 000 primærhelsetjenestebesøk årlig for voksne (>18 år) pasienter. TCMC - Shawano gir omtrent 12 000 til 15 000 primærhelsetjenestemøter på årsbasis.

   Rekruttering: Kvalifiserte deltakere vil inkludere menn og kvinner i alderen 40 - 69 år som mottar behandling i deltakende primærhelsetjenesteklinikker, ikke har historie med CHD, har en PCP på studiestedet, ikke for tiden er på statinterapi, og er villige til å delta i studieperioden. For å muliggjøre effektiv identifisering og rekruttering, vil vi bruke validerte algoritmer på EHR-datalageret for å identifisere potensielt kvalifiserte pasienter. Rekruttering vil dra nytte av flere oppsøkingsstrategier, inkludert målrettede e-poster, pasientportalmeldinger, best practice alerts (BPAs) til behandlere, og direkte engasjement under klinikkbesøk. BPAs vil varsle klinikere i sanntid når en pasient oppfyller kvalifiseringskriterier, og gi en kort studieoppsummering og muligheten til å diskutere deltakelse eller henvise pasienten til studiekoordinatoren. Interesserte deltakere kan gi elektronisk samtykke og melde seg på gjennom en sikker pasientportal. For individer uten pålitelig internettilgang eller kjennskap, vil tradisjonelle påmeldingsmetoder (f.eks., telefon eller personlig kontakt) være tilgjengelig for å sikre bred tilgjengelighet. Alle deltakere vil være pålagt å ha en etablert PCP.

   Genotypering: Genotypering vil bli utført i Broad CLIA-sertifisert og CAP-akkreditert laboratorium på Global Diversity Array som inkluderer ~1,8M SNPs og imputerer over 25 000 000 SNPs. Broad sin genotyperingstjeneste for forskning inkluderer prøveinnsamlingssett, arrays, reagenser, DNA-ekstraksjon, databehandling, og et tilpasset online dashbord for å spore studiemonstre, administrere påmelding, og få tilgang til data. Dashbordet sporer deltakere påmeldt, prosentandel av mottatte sett, fremdrift av prøver, og PRS-resultater.

   Baselinemålinger: Vi vil få informasjon om demografiske faktorer inkludert selvidentifisert rase og etnisitet (SIRE), personlig medisinsk historie, sosial historie, familiehistorie, utdanningsnivå, hjemmeadresse-avledet sosioøkonomisk status og miljøinformasjon, sosiale helsedeterminanter (SDOH), primærspråk, og forsikringsstatus (dvs., kommersiell, Medicare, uforsikret) fra EHR og undersøkelsesdata. Deltakere vil fullføre baselineundersøkelser som vurderer røyke status, kosthold, fysisk aktivitet, og oppfatning av sykdomsrisiko, konvensjonelle risikofaktorer, og familiehistorie86,87. Høyde, vekt og blodtrykk vil bli målt av studiekoordinatoren ved baseline studiebesøket. Studiedata vil bli plassert i en REDCap-database105,106.

   Familiehistorie: Familiehistorie er et verdifullt genomisk verktøy107 og gir viktig kontekstuell bakgrunn for retur av PRS. Vi vil bruke et familiehistoriske verktøy som for tiden blir brukt i eMERGE fase IV-studien.94 Familiehistorie med tidlig CHD vil bli definert som forekomst av en CHD-hendelse i en førstegrads mannlig slektning før 55 års alder eller i en førstegrads kvinnelig slektning før 65 års alder.

   Beregning av en PRS: Vi vil beregne en genome-wide PRS for CHD for hver deltaker i henhold til en vektet sum av deres single nucleotide variant (SNV) genotyper, hvor hver genotype koder dosen av minor allel for en SNV, og vektene representerer effektstørrelsen (log-odds-ratios) av SNV på fenotypen. Vi vil bruke de mest aktuelle og best presterende multi-ancestry PRS-er som er porterbare til forskjellige anestorigrupper.

   Retur av Resultater: Når resultater er klare, vil vi sende et brev som ber deltakeren om å sette opp en avtale med en studiekoordinator som vil oppsummere resultater og lede deltakeren gjennom en 10-minutters video om sykdomsrisikofaktorer og potensielle midler for risikoreduksjon. En konvensjonell risikoscore (CRS) for CHD vil bli beregnet ved bruk av Pooled Cohort Equations (PCE). En Integrert Risikoscore (IRS) vil bli beregnet ved å kombinere PRS med PCE. Kliniske data vil bli ekstrahert, normalisert, og plassert i REDCap. En avtale med en genetisk rådgiver vil være tilgjengelig for de deltakerne som ber om det.

   Randomisering: Deltakere vil bli randomisert til avsløring av risiko basert på CRS alene vs IRS, før deres PCP-besøk. For å sikre allokeringsskjul, vil studiekoordinatoren konsultere en sentral randomiseringslinje satt opp av studiestatistikeren for å randomisere pasienter (1:1) til de to armene, en gruppe som mottar IRS utledet ved å inkorporere PRS inn i PCE, og den andre (n=100) CRS alene basert på PCE. Deltakere vil bli randomisert ved bruk av en permutert blokk-algoritme (blokkstørrelse 8), balansering alder og kjønn i begge armer. Blinding. Pasienter og klinikere vil være klar over at PRS kan endre estimater av risiko. Dataanalytikere vil være blindet for allokering. Intensjon-til-behandlingsprinsipp. Ressurser vil bli satt av for å følge alle pasienter til studieavslutning og analysere dem primært som randomisert. Troskap. Deltakende klinikere vil motta formell opplæring i bruken av et genomisk beslutningshjelpemiddel som inkorporerer den genotype-informerte estimaten av risiko. Denne opplæringen vil bli utført av studieforskere og økteseanser vil bli gjennomført slik at de er fullt kjent med verktøyet og standardspråket for å avsløre risiko.

7. Antall subjekter som skal evalueres 200 totale subjekter vil bli evaluert som inkluderer: 100 subjekter på det urbane stedet (Outreach Community Health Center), 100 subjekter på det landlige stedet (ThedaCare Medical Center-Shawano)
8. Statistiske metoder for å analysere forskjeller i primære og sekundære endepunkter mellom de to studiegruppene. Innledende evalueringer av dataene vil inkludere inspeksjon av rådataene, beskrivende statistikk, undersøkelse av outliers og gruppefordelinger, og evaluering av manglende data. Vi vil bruke standardteknikker egnet for pasientrandomiserte studier, med hvert utfall sammenlignet mellom studiearmene ved bruk av t-tester for kontinuerlige utfall og chi-square tester for dikotome utfall. Hvis det er forskjeller i baselinekarakteristikker mellom de to studiegruppene, vil disse bli tatt hensyn til, ved bruk av regresjonsmodeller som inkluderer en indikator for studiearm. Vi vil utføre utforskende analyser for å vurdere a) om tilstedeværelse av familiehistorie med CHD påvirker studieutfallene og b) om utfallene varierer etter sted (landlig vs. urbant).

Stikkprøvestørrelse og styrkeberegninger. Stikkprøvestørrelse var basert på å sikte mot 90% styrke til å oppdage en absolutt forskjell i statinstart fra 20% i kontrollarmen til 40% i intervensjonsarmen (PRS-avsløring) ved tosidig α = 0,05 ved bruk av normal-tilnærmingsformelen for to uavhengige proporsjoner. Den forventede frekvensen av statinstart er basert på data fra vår tidligere MIGENES kliniske studie.48 Selv ved å ta hensyn til 15-20% bortfall eller manglende utfallsdata, vil vi ha ~80% styrke til å oppdage en absolutt forskjell i statinstart fra 20% til 40%.

9. Potensielle Risikoer/ Risikoredusering

1. Blodprøvetaking: ved baseline og etter 2-3 måneder etter resultatavsløring.
2. Tap av konfidensialitet: Hver deltaker vil bli tildelt en kode og dataene vil bli arkivert i henhold til kode. Subjektets identitet vil være kjent kun for PIs og nødvendig forskningspersonell. Informasjonen, inkludert samtykkeskjemaene, vil bli oppbevart på et sted som er godkjent av IRB.