Gyors bevonás a populációra és eredményekre vonatkozó megoldásokhoz hálózatos párbeszéd révén a szívkoszorúér-betegségben (RESPOND)

1. A tanulmány indoklása A kardiometabolikus betegségek jelentős morbiditást és mortalitást okoznak Wisconsin államban, és várhatóan növekvő terhet jelentenek az elkövetkező évtizedekben39. Ezen betegségek megelőzésének vagy késleltetésének kulcsfontosságú kezdeti lépése az egyéni szintű kockázatbecslés. Azonban a hagyományos kockázati tényezőkre alapozott betegségesemények kockázat-előrejelzésének pontossága mérsékelt marad. A poligén kockázati pontszám (PRS) beépítése a kockázati egyenletekbe javítja a kockázat-előrejelzést, de bizonytalanság van abban, hogy a PRS-t hogyan lehet a legjobban integrálni az elsődleges ellátási környezetekbe, tekintve a betegek és szolgáltatók PRS-sel való ismeretlenségét. A kardiometabolikus betegségek kockázatának valószínűségi becslései félreérthetők lehetnek, és a genetikai kockázatértékelés nem biztos, hogy megbízható az alacsony forrásokkal rendelkező vidéki vagy belvárosi környezetekben élők számára. A PRS felhasználásának lehetősége a betegségkockázat becslésének finomítására számos tanulmányt inspirált a klinikai hasznosságuk értékelésére; azonban a túlnyomó többség harmadlagos akadémiai orvosi központokban készült, ami aggodalomra ad okot, hogy a korlátozott ellátáshoz jutó közösségek lemaradhatnak.

   Vizsgálni fogjuk, hogy az ilyen betegségekre vonatkozó PRS használata hogyan befolyásolja az egészségügyi eredményeket vidéki és belvárosi környezetekben. Értékelni fogjuk, hogy a koszorúér-betegség (CHD) PRS-ének biztosítása, amely Wisconsin vidéki területein és belvárosaiban jelentős társadalmi terhet jelent, megfelelő megelőző intézkedések kezdeményezéséhez vezet-e. Felhasználjuk korábbi tapasztalatainkat a MIGENES randomizált klinikai vizsgálat (RCT) lebonyolításában, amely a CHD poligén kockázatának feltárását vizsgálta egy akadémiai központ megelőző kardiológiai környezetében. A tanulmány kimutatta, hogy azok, akik CHD PRS-t kaptak, jobb rövid és hosszú távú eredményeket értek el, mint azok, akik hagyományos kockázatbecslést kaptak. A javasolt vizsgálatban gyakorlati RCT-t fogunk végezni, hogy kiterjesszük a vizsgálatot egy vidéki orvosi központ és egy városi szövetségi minősítésű egészségközpont (FQHC) elsődleges ellátási klinikáinak 'valós világ' környezetére. Hipotézisünk, hogy a CHD PRS fogadására randomizált betegek gyakrabban kezdenek el sztatin gyógyszert, mint a hagyományos kockázatbecslést kapó betegek.

   Közösségi Tanácsadó Testületünket (CAB) fókuszcsoportokon keresztül bevonjuk, hogy visszajelzést gyűjtsünk a PRS-vezérelt szűrés megvalósításáról, a kapcsolódó orvosi és életmódbeli beavatkozásokról, valamint a CHD kockázat csökkentésére irányuló közegészségügyi stratégiákról. A visszajelzések tájékoztatni fogják a szolgáltatók képzését, a Wisconsin lakosainak célzott megközelítését és az átvétel akadályainak azonosítását. Emellett értékelni fogjuk az elsődleges ellátó orvosok és betegek ismeretségét a poligén kockázattal, hozzáállásukat a PRS teszteléshez, és a szándékozott cselekvéseket az eredmények alapján, összehasonlítva a válaszokat vidéki és városi környezetek között.

2. A vizsgálati tervezés leírása Gyakorlati randomizált, kontrollált vizsgálatot fogunk végezni két helyszínen (vidéki versus városi). Minden helyszínen 100, 40-69 éves felnőttet veszünk fel, akiknek nincs ismert CHD-jük és nem szednek sztatint. A CHD 10 éves kockázatát a poololt kohorsz egyenletek (PCE) alapján becsüljük meg. A résztvevők egy videót fognak megtekinteni, amely leírja, hogyan becsülték meg a kardiovaszkuláris kockázatot, és hogyan csökkenthetik az életmódváltoztatások és a gyógyszeres kezelés ezt a kockázatot, valamint azoknál, akik PRS fogadására randomizáltak, a genetikai kockázat valószínűségi természetét. A DNS-t nyálból/vérből nyerjük ki, és a CHD PRS-ét egy CLIA-tanúsított laboratóriumban számítjuk ki, a globális diverzitás tömb felhasználásával. A betegek ezután megtekintik PCP-jüket, hogy áttekintsék a CHD 10 éves kockázatbecslését, és részt vegyenek közös döntéshozatalban a sztatin terápia kapcsán. Értékelni fogjuk a beteg és a klinikus megértését a poligén kockázati információról, valamint az egészséggel kapcsolatos és viselkedési eredményeket.

   1. látogatás: Azoknál az egyéneknél, akik beleegyeztek a vizsgálatba, a vizsgálati koordinátor megméri a magasságot, súlyt és vérnyomást az alapvizsgálati látogatáson. Demográfiai információk, gyógyszerelőzmény és családi anamnézis (részletek fent) kerülnek összegyűjtésre. Egy képzett személy vételez 5 ml vért mind a lipidpanel, mind a genotipizálás céljából. A résztvevő kitölti a felméréseket az alapvonal minőségi értékelésekhez. (pl. számolási készség, genetikai műveltség, érzékelt szívbetegség kockázat, érzékelt személyes kontroll, változási szándék, szorongás, események hatása, a PRS eredmények megértésének genetikai determinizmusa, dohányzási állapot, táplálkozási zsír, fizikai aktivitás szintje, aggodalmak a PRS HER-be helyezése miatt, szándék orvosi segítség vagy tanácsadás igénybevételére PRS-re válaszul, nézetek az eredmények családtagokkal való megosztásáról, aggodalmak a jövőbeli alkalmazhatóság vagy biztosítási lefedettség miatt)

   2. látogatás: A résztvevők 2 hónap múlva visszatérnek, hogy randomizálásra kerüljenek a hagyományos kockázati pontszám (CRS) vagy az integrált kockázati pontszám (IRS) alapján történő kockázatbecslés feltárására. A vizsgálati koordinátor feltárja a koszorúér-betegség 10 éves kockázatát, és végigvezeti a résztvevőt egy 10 perces oktatóvideón. Ezt követi egy látogatás az elsődleges ellátó orvos/szolgáltatóval. A beteg és a szolgáltató ezután részt vesz a közös döntéshozatalban a sztatin kezdésével kapcsolatban. A résztvevő kitölti a felméréseket a feltárás utáni minőségi értékelések értékeléséhez. (pl. érzékelt szívbetegség kockázat, érzékelt személyes kontroll, változási szándék, események hatása, a PRS eredmények megértésének genetikai determinizmusa, dohányzási állapot, táplálkozási zsír, fizikai aktivitás, eredmények kommunikációja, eredmények megértése, közös döntéshozatal elégedettsége, tudásátadás, döntési konfliktus, emlékezet, döntési megbánás, aggodalmak a PRS HER-be helyezése miatt, szándék orvosi segítség vagy tanácsadás igénybevételére PRS-re válaszul, nézetek az eredmények családtagokkal való megosztásáról, aggodalmak a jövőbeli alkalmazhatóság vagy biztosítási lefedettség miatt)

3. Vizsgálati célok/végpontok Az elsődleges végpont a sztatin kezdés összehasonlítása a két csoportban. A másodlagos végpontok közé tartozik az LDL-C szint, az újonnan diagnosztizált CHD és a CHD tesztelése, a súly, a vérnyomás és a dohányzás abbahagyása az első 6 hónapban.

   Orvosi eredmények. Egy látogatás utáni kérdőív értékeli az orvosok elégedettségét a kockázatkommunikációs eszközzel és a döntéshozatali folyamattal. Foglalkozni fogunk minden olyan torzítással, amely a PRS értelmezéséhez kapcsolódik. A felmérést a beteglátogatást követően azonnal kitöltik.

4. Jogosultsági kritériumok

   Bevételi kritériumok:

   40-69 éves felnőttek (azonos számú nő és férfi)

   Kizárási kritériumok:

   Ismert koszorúér-betegség előzmény Sztatin használat

5. A vizsgálati beavatkozás leírása A kardiometabolikus betegségek többváltozós kockázat-előrejelzési egyenleteinek diszkriminációs képessége mérsékelt marad a kellően prediktív biomarker hiánya miatt. A poligén kockázati pontszámok (PRS-ek) ortogonális kockázati információt nyújtanak, ezzel javítva a kockázat-előrejelzési egyenletek pontosságát. A PRS potenciális hasznosságát a kockázat-előrejelzés pontosságának növelésére és az eredmények javítására számos jelentés kiemelte, de nem vizsgálták alacsony forrásokkal rendelkező vidéki és belvárosi környezetekben. Bár optimizmus merül fel, hogy a PRS felhatalmazza a betegeket, hogy javítsák egészségüket megelőző gyakorlatokkal és korai beavatkozásokkal, aggodalomra ad okot, hogy a PRS tesztek által kínált valószínűségi becslések megértése a közérthető nyilvánosság és az orvosi szakemberek körében egyaránt gyenge a gyakori betegségek kockázatára vonatkozóan.

6. Vizsgálati eljárások Vizsgálati helyszínek: A vizsgálat két helyszínen kerül lebonyolításra: az Outreach Community Health Center (OCHC) elsődleges ellátási klinikán Milwaukee-ban és a ThedaCare Medical Center (TCMC) - Shawanóban. Az OCHC - Milwaukee egy szövetségi minősítésű egészségközpont, amely évente >8 000 elsődleges ellátási látogatást biztosít felnőtt (>18 éves) betegek számára. A TCMC - Shawano évente körülbelül 12 000-15 000 elsődleges ellátási találkozót biztosít.

   Felvétel: A jogosult résztvevők közé tartoznak a 40-69 éves férfiak és nők, akik ellátást kapnak a részt vevő elsődleges ellátási klinikákon, nincs CHD előzményük, van PCP-jük a vizsgálati helyszínen, jelenleg nem állnak sztatin terápián, és hajlandók részt venni a vizsgálat időtartama alatt. A hatékony azonosítás és toborzás lehetővé tételéhez érvényesített algoritmusokat alkalmazunk az EHR adatraktárra a potenciálisan jogosult betegek azonosításához. A toborzás több megközelítési stratégiát használ fel, beleértve a célzott e-maileket, betegportál üzeneteket, legjobb gyakorlat riasztásokat (BPA) a szolgáltatóknak, és közvetlen kapcsolatfelvételt a klinikai látogatások során. A BPA-k valós időben értesítik a klinikusokat, amikor egy beteg megfelel a jogosultsági kritériumoknak, rövid vizsgálati összefoglalót és a részvétel megvitatásának vagy a beteg továbbításának lehetőségét biztosítva a vizsgálati koordinátornak. Az érdeklődő résztvevők elektronikus beleegyezést adhatnak és feliratkozhatnak egy biztonságos betegportálon keresztül. Azok számára, akiknek nincs megbízható internet-hozzáférésük vagy ismeretségük, hagyományos felvételi módszerek (pl. telefonos vagy személyes kapcsolat) állnak rendelkezésre a széleskörű hozzáférhetőség biztosításához. Minden résztvevőnek be kell tartania egy megalapozott PCP-t.

   Genotipizálás: A genotipizálást a Broad CLIA tanúsított és CAP akkreditált laboratóriumában végezzük a Globális Diverzitás Tömbben, amely ~1,8 millió SNP-t tartalmaz és több mint 25 000 000 SNP-t imputál. A Broad genotipizálási szolgáltatásai kutatáshoz mintagyűjtő készleteket, tömböket, reagensket, DNS kivonást, adatfeldolgozást és egy egyedi online irányítópultot tartalmaznak a vizsgálati minták nyomon követésére, a felvétel kezelésére és az adatok elérésére. Az irányítópult nyomon követi a felvett résztvevőket, a kapott készletek százalékát, a minták előrehaladását és a PRS eredményeket.

   Alapvonal mérések: Információkat szerezünk demográfiai tényezőkről, beleértve az önazonosított faji és etnikai hovatartozást (SIRE), személyes orvosi előzményt, társadalmi anamnézist, családi anamnézist, oktatási szintet, otthoni címből származtatott szocioökonómiai státuszt és környezeti információkat, az egészség társadalmi meghatározóit (SDOH), elsődleges nyelvet és biztosítási státuszt (pl. kereskedelmi, Medicare, biztosítatlan) EHR és felmérési adatokból. A résztvevők kitöltik az alapvonal felméréseket, amelyek értékelik a dohányzási állapotot, étrendet, fizikai aktivitást és a betegségkockázat, hagyományos kockázati tényezők és családi anamnézis86,87 érzékelését. A magasságot, súlyt és vérnyomást a vizsgálati koordinátor méri meg az alapvizsgálati látogatáson. A vizsgálati adatokat egy REDCap adatbázisba helyezzük105,106.

   Családi anamnézis: A családi anamnézis értékes genomikai eszköz107, és fontos kontextuális hátteret nyújt a PRS visszaküldéséhez. Az eMERGE IV. fázis vizsgálatban jelenleg használt családi anamnézis eszközt fogjuk használni.94 A korai CHD családi anamnéziseként definiáljuk egy CHD esemény előfordulását elsőfokú férfi rokonban 55 éves kor előtt vagy elsőfokú női rokonban 65 éves kor előtt.

   PRS számítása: Minden résztvevő számára számítunk egy genom-széles PRS-t CHD-re a single nukleotid variáns (SNV) genotípusaik súlyozott összege alapján, ahol minden genotípus kódolja a kisebbségi allél dózisát egy SNV-hez, és a súlyok a SNV hatásméretét (log-odds-ratios) jelentik a fenotípusra. A legfrissebb és legjobban teljesítő több származású PRS-eket fogjuk használni, amelyek átvihetők különböző származási csoportokra.

   Eredmények visszaküldése: Amint az eredmények készen állnak, levelet küldünk, amelyben arra kérjük a résztvevőt, hogy időpontot egyeztessen egy vizsgálati koordinátorral, aki összefoglalja az eredményeket, és végigvezeti a résztvevőt egy 10 perces videón a betegség kockázati tényezőiről és a kockázatcsökkentés lehetséges módjairól. Egy hagyományos kockázati pontszám (CRS) CHD-re a Pooled Cohort Equations (PCE) felhasználásával kerül kiszámításra. Egy Integrált Kockázati Pontszám (IRS) a PRS és a PCE kombinálásával kerül kiszámításra. A klinikai adatok kinyerésre, normalizálásra kerülnek, és REDCap-ba helyezésre. Genetikai tanácsadóval való találkozó áll rendelkezésre azoknak a résztvevőknek, akik kérvényezik.

   Randomizálás: A résztvevők randomizálásra kerülnek a kockázat feltárására kizárólag CRS vagy IRS alapján, PCP látogatásuk előtt. A kiosztás elrejtésének biztosításához a vizsgálati koordinátor konzultál egy központi randomizációs vonallal, amelyet a vizsgálati statisztikus állít fel a betegek (1:1) randomizálására a két ágra, az egyik csoport IRS-t kap a PRS PCE-be való beépítésével, a másik (n=100) kizárólag CRS-t PCE alapján. A résztvevők permutált blokk algoritmussal (blokk méret 8) kerülnek randomizálásra, kiegyenlítve a kort és a nemet mindkét ágon. Vakítás. A betegek és klinikusok tudni fogják, hogy a PRS megváltoztathatja a kockázatbecsléseket. Az adatelemzők vakok lesznek a kiosztásra. Szándék-kezelés elve. Erőforrásokat különítenek el az összes beteg követésére a vizsgálat befejezéséig és elsődlegesen randomizáltként való elemzésére. Hűség. A részt vevő klinikusok formális képzést kapnak egy genomikai döntéstámogató eszköz használatáról, amely magában foglalja a genotípus-alapú kockázatbecslést. Ezt a képzést a vizsgálati kutatók végzik, és próbaüléseket tartanak, hogy teljesen ismerjék az eszközt és a kockázat feltárására szolgáló szabványos nyelvet.

7. Értékelendő alanyok száma Összesen 200 alany kerül értékelésre, amelyek közé tartoznak: 100 alany a városi helyszínen (Outreach Community Health Center), 100 alany a vidéki helyszínen (ThedaCare Medical Center-Shawano)
8. Statisztikai módszerek a két vizsgálati csoport közötti elsődleges és másodlagos végpontok különbségeinek elemzésére. Az adatok kezdeti értékelése magában foglalja a nyers adatok vizsgálatát, leíró statisztikákat, kiugró értékek és csoporteloszlások vizsgálatát, valamint a hiányzó adatok értékelését. Standard technikákat fogunk használni, amelyek alkalmasak a betegek randomizált vizsgálataira, minden eredmény összehasonlítva a vizsgálati ágak között t-tesztekkel folytonos eredményekre és khi-négyzet tesztel diszkrét eredményekre. Ha vannak különbségek a két vizsgálati csoport alapvető jellemzői között, ezeket regressziós modellek segítségével vesszük figyelembe, amelyek tartalmazzák a vizsgálati ág jelzőjét. Feltáró elemzéseket fogunk végezni annak értékelésére, hogy a) a CHD családi anamnézisének jelenléte befolyásolja-e a vizsgálati eredményeket, és b) különböznek-e az eredmények a helyszín (vidéki vs. városi) szerint.

Mintanagyság és erőszámítások. A mintanagyság arra irányult, hogy 90%-os erővel észleljen abszolút különbséget a sztatin kezdésben a kontroll ágon 20%-tól a beavatkozási ágon (PRS feltárás) 40%-ig kétoldali α = 0,05 mellett, a normál közelítési formulát használva két független arányra. A sztatin kezdés várható gyakorisága korábbi MIGENES klinikai vizsgálatunk adataira alapul.48 Még a 15-20%-os követésvesztést vagy hiányzó eredményadatok figyelembevételével is ~80%-os erővel rendelkezünk egy abszolút különbség észlelésére a sztatin kezdésben 20%-tól 40%-ig.

9. Potenciális kockázatok/kockázat csökkentés

1. Vérvétel: alapvonalként és 2-3 hónappal az eredmények feltárása után.
2. Bizalmas adatok elvesztése: Minden résztvevő kap egy kódot, és az adatok kód szerint kerülnek fájlba. Az alany azonosságát csak a PIs és a szükséges kutatási személyzet ismeri. Az információ, beleértve a beleegyező nyilatkozatokat, egy IRB által jóváhagyott helyen kerül fenntartásra.