Snelle Betrokkenheid voor Oplossingen voor Bevolking en Resultaten door Gekoppelde Dialoog voor Coronaire Hartziekte (RESPOND)

1. Redenering voor de studie Cardiometabole ziekten zijn belangrijke oorzaken van morbiditeit en mortaliteit in de staat Wisconsin en naar verwachting zullen ze in de komende decennia een toenemende last vormen39. Een cruciale eerste stap in het voorkomen of uitstellen van het ontstaan van deze ziekten is het inschatten van het ziekterisico op individueel niveau. De nauwkeurigheid van risicovoorspelling van ziektegebeurtenissen op basis van conventionele risicofactoren blijft echter beperkt. Het opnemen van een polygeen risicoscore (PRS) in risicovergelijkingen verbetert de risicovoorspelling, maar er is onzekerheid over hoe PRS's het beste geïntegreerd kunnen worden in eerstelijnszorgsettings, gezien het gebrek aan bekendheid met PRS's bij patiënten en zorgverleners. Probabilistische schattingen voor risico's van cardiometabole ziekten kunnen verkeerd worden begrepen, en genetische risicobeoordeling kan niet worden vertrouwd door mensen in laag-resource plattelands- of binnenstedelijke gebieden. Het potentieel van PRS's om ziekterisicoschattingen te verfijnen heeft geleid tot talrijke studies om hun klinische bruikbaarheid te beoordelen; de overgrote meerderheid is echter uitgevoerd in tertiaire academische medische centra, wat de zorg wekt dat gemeenschappen met beperkte toegang tot zorg achter kunnen blijven.

   We zullen onderzoeken hoe het gebruik van PRS's voor dergelijke ziekten gezondheidsuitkomsten beïnvloedt in plattelands- en binnenstedelijke settings. We zullen beoordelen of het verstrekken van een PRS voor CHD, een grote maatschappelijke last in gemeenschappen in plattelandsgebieden en binnensteden in Wisconsin, leidt tot het starten van passende preventieve maatregelen. We zullen gebruikmaken van onze eerdere ervaring met het uitvoeren van de MIGENES gerandomiseerde klinische studie (RCT) over het onthullen van polygeen risico van CHD in een preventieve cardiologie-setting van een academisch centrum. De studie toonde aan dat personen die een PRS voor CHD ontvingen betere korte- en langetermijnuitkomsten hadden dan degenen die conventionele risicoschattingen ontvingen. In de voorgestelde studie zullen we een pragmatische RCT uitvoeren om het onderzoek uit te breiden naar 'real-world' settings van eerstelijnszorgklinieken in een plattelands medisch centrum en een stedelijk Federally Qualified Health Center (FQHC). Onze hypothese is dat patiënten die gerandomiseerd zijn om een PRS voor CHD te ontvangen vaker een statine-medicatie zullen starten dan patiënten die conventionele risicoschattingen ontvangen.

   We zullen onze Community Advisory Board (CAB) betrekken via focusgroepen om feedback te verzamelen over de implementatie van PRS-gestuurde screening, gerelateerde medische en leefstijlinterventies, en volksgezondheidsstrategieën om het CHD-risico te verminderen. Feedback zal zorgverlenerseducatie, gerichte outreach naar inwoners van Wisconsin, en identificatie van barrières voor adoptie informeren. We zullen ook de bekendheid van eerstelijnsartsen en patiënten met polygeen risico, hun houding ten opzichte van PRS-testen, en beoogde acties op basis van resultaten beoordelen, waarbij we reacties vergelijken tussen plattelands- en stedelijke settings.

2. Beschrijving van de studieopzet We zullen een pragmatische gerandomiseerde, gecontroleerde studie uitvoeren op twee locaties (platteland versus stad). Op elke locatie zullen we 100 volwassenen van 40-69 jaar zonder bekende CHD en die geen statine gebruiken, inschrijven. Het 10-jaars risico van CHD zal worden geschat op basis van pooled cohort equations (PCE). Deelnemers zullen een video bekijken die beschrijft hoe cardiovasculair risico werd geschat en hoe leefstijlveranderingen en medicamenteuze therapie dergelijk risico kunnen verminderen en, bij degenen die gerandomiseerd zijn om PRS te ontvangen, de probabilistische aard van genetisch risico. DNA zal worden verkregen uit speeksel/bloed en een PRS voor CHD zal worden berekend in een CLIA-gecertificeerd laboratorium, met behulp van de global diversity array. Patiënten zullen vervolgens hun huisarts zien om de 10-jaars CHD-risicoschatting te bespreken en deel te nemen aan gedeelde besluitvorming over statinetherapie. We zullen het begrip van patiënten en clinici van polygeen risico-informatie, evenals gezondheidsgerelateerde en gedragsuitkomsten beoordelen.

   Bezoek #1: Bij personen die hebben ingestemd met de studie, zullen lengte, gewicht en bloeddruk worden gemeten door de studiecoördinator tijdens het baseline-studiebezoek. Demografische informatie, medicatiegeschiedenis en familiegeschiedenis (details hierboven) zullen worden verzameld. Een 5ml bloedafname zal worden uitgevoerd door een getraind persoon voor zowel een lipidenprofiel als voor genotypering. Deelnemer vult enquêtes in voor baseline kwalitatieve beoordelingen. (bijv. cijfergeletterdheid, genetische geletterdheid, waargenomen hartziekterisico, waargenomen persoonlijke controle, intentie tot verandering, angst, impact van gebeurtenissen, genetisch determinisme van het begrijpen van PRS-resultaten, rookstatus, voedingsvet, fysieke activiteitenniveau, zorgen over het plaatsen van PRS in de EHR, intentie om medische hulp of counseling te zoeken naar aanleiding van PRS, opvattingen over het delen van resultaten met familieleden, zorgen over toekomstige inzetbaarheid of verzekeringsdekking)

   Bezoek #2: Deelnemers zullen na 2 maanden terugkeren om gerandomiseerd te worden naar onthulling van risicoschatting op basis van conventionele risicoscore (CRS) versus een geïntegreerde risicoscore (IRS). De studiecoördinator zal het 10-jaars coronaire hartziekterisico onthullen en de proefpersoon door een 10 minuten durende educatieve video leiden. Dit zal worden gevolgd door een bezoek aan de huisarts/zorgverlener. De patiënt en zorgverlener zullen vervolgens deelnemen aan gedeelde besluitvorming over het starten van statine. Deelnemer vult enquêtes in om post-onthulling kwalitatieve beoordelingen te beoordelen. (bijv. waargenomen hartziekterisico, waargenomen persoonlijke controle, intentie tot verandering, impact van gebeurtenissen, genetisch determinisme begrip PRS-resultaten, rookstatus, voedingsvet, fysieke activiteit, communicatie van resultaten, begrip van resultaten, tevredenheid over gedeelde besluitvorming, kennisoverdracht, besluitconflict, recall, besluitspijt, zorgen over het plaatsen van PRS in de EHR, intentie om medische hulp of counseling te zoeken naar aanleiding van PRS, opvattingen over het delen van resultaten met familieleden, zorgen over toekomstige inzetbaarheid of verzekeringsdekking)

3. Studiedoelen/ eindpunten Primair eindpunt is een vergelijking van statinestart in de twee groepen. Secundaire eindpunten zijn LDL-C-niveaus, nieuwe diagnose van CHD en testen voor CHD, gewicht, bloeddruk en stoppen met roken, binnen de eerste 6 maanden.

   Artsuitkomsten. Een post-bezoek vragenlijst zal de tevredenheid van artsen met het risicocommunicatie-instrument en het besluitvormingsproces beoordelen. We zullen elke bias met betrekking tot interpretatie van PRS aanpakken. De enquête zal onmiddellijk na het patiëntenbezoek worden ingevuld.

4. Toelatingscriteria

   Inclusiecriteria:

   Volwassenen van 40-69 jaar (gelijk aantal vrouwen en mannen)

   Exclusiecriteria:

   Bekende geschiedenis van coronaire hartziekte Statinegebruik

5. Beschrijving van de studie-interventie Het onderscheidend vermogen van multivariabele risicovoorspellingsvergelijkingen voor cardiometabole ziekten blijft beperkt door gebrek aan voldoende voorspellende biomarkers. Polygene risicoscores (PRS's) bieden orthogonale risico-informatie, waardoor de nauwkeurigheid van risicovoorspellingsvergelijkingen verbetert. Het potentiële nut van PRS om de nauwkeurigheid van risicovoorspelling te verhogen en uitkomsten te verbeteren is benadrukt in meerdere rapporten, maar is niet bestudeerd in laag-resource plattelands- en binnenstedelijke settings. Hoewel er optimisme is dat PRS patiënten zal empoweren om hun gezondheid te verbeteren via preventieve praktijken en vroege interventies, is er zorg dat het begrip dat PRS-tests probabilistische schattingen bieden voor risico's van veelvoorkomende ziekten zowel bij het algemene publiek als medische professionals slecht is.

6. Studieprocedures Studielocaties: De studie zal worden uitgevoerd op twee locaties: The Outreach Community Health Center (OCHC) Eerstelijnszorgkliniek in Milwaukee en ThedaCare Medical Center (TCMC) - Shawano. OCHC - Milwaukee is een federally qualified health center dat >8.000 eerstelijnszorgbezoeken per jaar verleent voor volwassen (>18 jaar) patiënten. TCMC - Shawano verleent jaarlijks ongeveer 12.000 tot 15.000 eerstelijnszorgcontacten.

   Inschrijving: In aanmerking komende deelnemers zijn mannen en vrouwen van 40 - 69 jaar die zorg ontvangen in deelnemende eerstelijnszorgklinieken, geen geschiedenis van CHD hebben, een huisarts hebben op de studielocatie, momenteel geen statinetherapie gebruiken en bereid zijn deel te nemen voor de duur van de studie. Om efficiënte identificatie en werving mogelijk te maken, zullen we gevalideerde algoritmen toepassen op de EHR-datawarehouse om mogelijk in aanmerking komende patiënten te identificeren. Werving zal gebruikmaken van meerdere outreach-strategieën, waaronder gerichte e-mails, patiëntenportaalberichten, best practice alerts (BPA's) aan zorgverleners en directe betrokkenheid tijdens kliniekbezoeken. BPA's zullen clinici in real-time waarschuwen wanneer een patiënt aan de toelatingscriteria voldoet, waarbij een korte studiesamenvatting en de optie om deelname te bespreken of de patiënt door te verwijzen naar de studiecoördinator wordt geboden. Geïnteresseerde deelnemers kunnen elektronische toestemming geven en inschrijven via een beveiligd patiëntenportaal. Voor personen zonder betrouwbare internettoegang of bekendheid zullen traditionele inschrijvingsmethoden (bijv. telefoon- of persoonlijk contact) beschikbaar zijn om brede toegankelijkheid te waarborgen. Alle deelnemers moeten een gevestigde huisarts hebben.

   Genotypering: Genotypering zal worden uitgevoerd in het Broad CLIA-gecertificeerde en CAP-geaccrediteerde laboratorium op de Global Diversity Array die ~1,8 miljoen SNP's bevat en meer dan 25.000.000 SNP's imputeert. Broad's genotyperingsdiensten voor onderzoek omvatten monstercollectiekits, arrays, reagentia, DNA-extractie, gegevensverwerking en een aangepast online dashboard om studiemonsters te volgen, inschrijving te beheren en toegang tot gegevens te krijgen. Het dashboard volgt ingeschreven deelnemers, percentage ontvangen kits, voortgang van monsters en PRS-resultaten.

   Baselinemetingen: We zullen informatie verkrijgen over demografische factoren, waaronder zelf-geïdentificeerd ras en etniciteit (SIRE), persoonlijke medische geschiedenis, sociale geschiedenis, familiegeschiedenis, opleidingsniveau, sociaaleconomische status en milieu-informatie afgeleid van thuisadres, sociale determinanten van gezondheid (SDOH), primaire taal en verzekeringsstatus (d.w.z. commercieel, Medicare, onverzekerd) uit EHR- en enquêtegegevens. Deelnemers zullen baseline-enquêtes invullen die rookstatus, dieet, fysieke activiteit en perceptie van ziekterisico, conventionele risicofactoren en familiegeschiedenis beoordelen86,87. Lengte, gewicht en bloeddruk zullen worden gemeten door de studiecoördinator tijdens het baseline-studiebezoek. Studiegegevens zullen worden geplaatst in een REDCap-database105,106.

   Familiegeschiedenis: Familiegeschiedenis is een waardevol genomisch hulpmiddel107 en biedt belangrijke contextuele achtergrond voor het teruggeven van PRS. We zullen een familiegeschiedenisinstrument gebruiken dat momenteel wordt gebruikt in de eMERGE fase IV-studie.94 Familiegeschiedenis van vroege CHD zal worden gedefinieerd als het optreden van een CHD-gebeurtenis in een eerstegraads mannelijk familielid vóór de leeftijd van 55 jaar of in een eerstegraads vrouwelijk familielid vóór de leeftijd van 65 jaar.

   Berekening van een PRS: We zullen een genoom-brede PRS voor CHD berekenen voor elke deelnemer volgens een gewogen som van hun single nucleotide variant (SNV) genotypen, waarbij elk genotype de dosis van het minor allel voor een SNV codeert, en de gewichten de effectgrootte (log-odds-ratios) van de SNV op het fenotype vertegenwoordigen. We zullen de meest actuele en best presterende multi-ancestry PRS's gebruiken die overdraagbaar zijn naar verschillende afkomstgroepen.

   Teruggave van Resultaten: Zodra resultaten klaar zijn, zullen we een brief sturen met het verzoek dat de deelnemer een afspraak maakt met een studiecoördinator die de resultaten zal samenvatten en de deelnemer door een 10-minuten durende video over ziekterisicofactoren en potentiële middelen voor risicovermindering zal leiden. Een conventionele risicoscore (CRS) voor CHD zal worden berekend met behulp van de Pooled Cohort Equations (PCE). Een Integrated Risk Score (IRS) zal worden berekend door PRS te combineren met PCE. Klinische gegevens zullen worden geëxtraheerd, genormaliseerd en geplaatst in REDCap. Een afspraak met een genetisch counselor zal beschikbaar zijn voor die deelnemers die dit aanvragen.

   Randomisatie: Deelnemers zullen worden gerandomiseerd naar onthulling van risico op basis van alleen CRS versus IRS, vóór hun huisartsbezoek. Om toewijzingsverberging te waarborgen, zal de studiecoördinator een centrale randomisatielijn raadplegen die is opgezet door de studiestatisticus om patiënten (1:1) te randomiseren naar de twee armen, één groep die IRS ontvangt afgeleid door PRS op te nemen in PCE, en de andere (n=100) alleen CRS op basis van PCE. Deelnemers zullen worden gerandomiseerd met behulp van een permutated block-algoritme (blokgrootte 8), waarbij leeftijd en geslacht in beide armen in evenwicht worden gehouden. Blindering. Patiënten en clinici zullen zich ervan bewust zijn dat PRS schattingen van risico kan veranderen. Data-analisten zullen geblindeerd zijn voor toewijzing. Intention-to-treat-principe. Er zullen middelen worden gereserveerd om alle patiënten tot studievoltooiing te volgen en ze primair te analyseren zoals gerandomiseerd. Trouw. Deelnemende clinici zullen formele training ontvangen in het gebruik van een genomisch beslissingshulpmiddel dat de genotype-geïnformeerde risicoschatting incorporeert. Deze training zal worden uitgevoerd door studieonderzoekers en oefensessies worden gehouden zodat ze volledig vertrouwd zijn met het instrument en de standaardtaal om risico te onthullen.

7. Aantal te evalueren proefpersonen 200 proefpersonen in totaal zullen worden geëvalueerd, waaronder: 100 proefpersonen op de stedelijke locatie (Outreach Community Health Center), 100 proefpersonen op de plattelandslocatie (ThedaCare Medical Center-Shawano)
8. Statistische methoden om verschillen in primaire en secundaire eindpunten tussen de twee studiegroepen te analyseren. Initiële evaluaties van de gegevens zullen inspectie van de ruwe gegevens, beschrijvende statistieken, onderzoek van uitschieters en groepsverdelingen, en evaluatie van ontbrekende gegevens omvatten. We zullen standaardtechnieken gebruiken die geschikt zijn voor patiënt-gerandomiseerde studies, waarbij elk uitkomst wordt vergeleken tussen studiearmen met behulp van t-tests voor continue uitkomsten en chi-kwadraattoetsen voor dichotome uitkomsten. Als er verschillen zijn in baselinekenmerken tussen de twee studiegroepen, zullen deze worden verantwoord met behulp van regressiemodellen die een indicator voor studiearm bevatten. We zullen verkennende analyses uitvoeren om te beoordelen a) of de aanwezigheid van familiegeschiedenis van CHD de studie-uitkomsten beïnvloedt en b) of uitkomsten verschillen per locatie (platteland vs. stad).

Steekproefomvang en powerberekeningen. Steekproefomvang was gebaseerd op het streven naar 90% power om een absoluut verschil in statinestart te detecteren van 20% in de controle-arm naar 40% in de interventie-arm (PRS-onthulling) bij tweezijdige α = 0,05 met behulp van de normale-benaderingsformule voor twee onafhankelijke proporties. De verwachte frequentie van statinestart is gebaseerd op gegevens van onze eerdere MIGENES klinische studie.48 Zelfs rekening houdend met 15-20% uitval of ontbrekende uitkomstgegevens, zullen we ~80% power hebben om een absoluut verschil in statinestart van 20% naar 40% te detecteren.

9. Potentiële Risico's/ Risicobeperking

1. Bloedafname: bij baseline en na 2-3 maanden van resultaatonthulling.
2. Verlies van Vertrouwelijkheid: Elke deelnemer krijgt een code toegewezen en de gegevens worden volgens code opgeslagen. De identiteit van de proefpersoon zal alleen bekend zijn bij de PI's en noodzakelijk onderzoekspersoneel. De informatie, inclusief de toestemmingsformulieren, wordt bewaard op een locatie die is goedgekeurd door de IRB.