通过联网对话快速参与解决冠状动脉性心脏病人口与结局方案 (RESPOND)

1. 研究依据 心脏代谢疾病是威斯康星州发病和死亡的主要原因，预计在未来几十年内其负担将日益加重39。预防或延缓这些疾病发生的关键初始步骤是在个体层面评估疾病风险。然而，基于传统风险因素对疾病事件进行风险预测的准确性仍然有限。将多基因风险评分（PRS）纳入风险方程可改善风险预测，但由于患者和医疗提供者对PRS缺乏了解，如何将其最佳整合到初级保健环境中仍存在不确定性。心脏代谢疾病风险的概率估计可能被误解，且在资源匮乏的农村或内城地区，人们对遗传风险评估可能缺乏信任。利用PRS优化疾病风险估计的潜力促使了多项研究评估其临床效用；然而，绝大多数研究在三级学术医疗中心进行，这引发了对医疗服务获取不足的社区可能被忽视的担忧。

   我们将研究在农村和内城环境中使用PRS对这些疾病的影响如何影响健康结果。我们将评估为威斯康星州农村地区和内城社区中作为主要社会负担的冠心病提供PRS，是否会导致启动适当的预防措施。我们将利用先前在学术中心预防心脏病学环境中开展MIGENES随机临床试验（RCT）的经验，该试验涉及披露冠心病的多基因风险。研究表明，接受冠心病PRS的个体比接受传统风险估计的个体具有更好的近期和长期结果。在拟议的研究中，我们将进行一项实用性RCT，将研究扩展到农村医疗中心和城市联邦合格健康中心（FQHC）初级保健诊所的“真实世界”环境。我们的假设是，随机接受冠心病PRS的患者比接受传统风险估计的患者更频繁地开始使用他汀类药物。

   我们将通过焦点小组让社区咨询委员会（CAB）参与，收集关于实施PRS指导的筛查、相关医疗和生活方式干预以及降低冠心病风险的公共卫生策略的反馈。反馈将为提供者教育、针对威斯康星州居民的定向推广以及识别采用障碍提供信息。我们还将评估初级保健医生和患者对多基因风险的熟悉程度、他们对PRS测试的态度以及基于结果的预期行动，比较农村和城市环境中的反应。

2. 研究设计描述 我们将在两个地点（农村与城市）进行一项实用性随机对照试验。在每个地点，我们将招募100名年龄在40-69岁之间、无已知冠心病且未服用他汀类药物的成年人。将基于汇总队列方程（PCE）估计10年冠心病风险。参与者将观看一个视频，描述如何估计心血管风险、生活方式改变和药物治疗如何降低这种风险，以及对于随机接受PRS的参与者，遗传风险的概率性质。将从唾液/血液中获取DNA，并在CLIA认证的实验室中使用全球多样性阵列计算冠心病的PRS。然后，患者将见到他们的初级保健医生，审查10年冠心病风险估计，并就他汀类药物治疗进行共同决策。我们将评估患者和临床医生对多基因风险信息的理解，以及健康和行爲结果。

   访视#1：在已同意参与研究的个体中，研究协调员将在基线研究访视时测量身高、体重和血压。将收集人口统计信息、用药史和家族史（上述细节）。由训练有素的人员进行5毫升抽血，用于血脂分析和基因分型。参与者填写基线定性评估调查问卷。（例如：计算能力、遗传素养、感知心脏病风险、感知个人控制力、改变意愿、焦虑、事件影响、理解PRS结果的遗传决定论、吸烟状况、膳食脂肪、体力活动水平、对将PRS放入电子健康记录的担忧、根据PRS寻求医疗援助或咨询的意图、关于与家人分享结果的看法、对未来就业能力或保险覆盖的担忧）

   访视#2：参与者将在2个月后返回，随机分配到基于传统风险评分（CRS）或整合风险评分（IRS）的风险披露组。研究协调员将披露10年冠心病风险，并引导受试者观看10分钟的教育视频。随后将与初级保健医生/提供者进行访视。患者和提供者将就启动他汀类药物进行共同决策。参与者填写调查问卷以评估披露后的定性评估。（例如：感知心脏病风险、感知个人控制力、改变意愿、事件影响、理解PRS结果的遗传决定论、吸烟状况、膳食脂肪、体力活动、结果沟通、结果理解、共同决策满意度、知识转移、决策冲突、回忆、决策后悔、对将PRS放入电子健康记录的担忧、根据PRS寻求医疗援助或咨询的意图、关于与家人分享结果的看法、对未来就业能力或保险覆盖的担忧）

3. 研究目标/终点 主要终点是比较两组中他汀类药物的启动情况。次要终点包括前6个月内的LDL-C水平、冠心病新诊断和检测、体重、血压和戒烟情况。

   医生结果。访视后问卷将评估医生对风险沟通工具和决策过程的满意度。我们将解决与PRS解释相关的任何偏见。调查将在患者访视后立即完成。

4. 资格标准

   纳入标准：

   年龄40-69岁的成年人（男女数量相等）

   排除标准：

   已知冠状动脉疾病史 他汀类药物使用

5. 研究干预描述 由于缺乏足够预测性的生物标志物，心脏代谢疾病的多变量风险预测方程的判别能力仍然有限。多基因风险评分（PRSs）提供正交风险信息，从而提高了风险预测方程的准确性。PRS提高风险预测准确性和改善结果的潜在效用已在多份报告中强调，但尚未在资源匮乏的农村和内城环境中进行研究。尽管人们乐观地认为PRS将赋予患者通过预防实践和早期干预改善健康的能力，但也担忧普通公众和医疗专业人员对PRS测试提供常见疾病风险概率估计的理解较差。

6. 研究程序 研究地点：研究将在两个地点进行：密尔沃基的Outreach Community Health Center（OCHC）初级保健诊所和ThedaCare Medical Center（TCMC）- Shawano。OCHC - 密尔沃基是一家联邦合格健康中心，每年为成年（>18岁）患者提供超过8,000次初级保健访视。TCMC - Shawano每年大约提供12,000至15,000次初级保健接触。

   招募：符合条件的参与者将包括年龄在40-69岁之间、在参与初级保健诊所接受护理、无冠心病史、在研究地点有初级保健医生、目前未接受他汀类药物治疗且愿意在整个试验期间参与的男性和女性。为了高效识别和招募，我们将对电子健康记录数据仓库应用已验证的算法来识别潜在符合条件的患者。招募将利用多种推广策略，包括定向电子邮件、患者门户消息、对提供者的最佳实践警报（BPAs）以及诊所访视期间的直接接触。当患者符合资格标准时，BPAs将实时通知临床医生，提供简要研究摘要以及讨论参与或将患者转介给研究协调员的选项。感兴趣的参与者可以通过安全患者门户提供电子同意并注册。对于没有可靠互联网接入或不熟悉的个人，将提供传统注册方法（例如，电话或面对面联系）以确保广泛的可及性。所有参与者都必须有已建立的初级保健医生。

   基因分型：基因分型将在Broad CLIA认证和CAP认可的实验室中进行，使用全球多样性阵列，该阵列包含约180万个SNP并推算超过2500万个SNP。Broad的基因分型研究服务包括样本收集套件、阵列、试剂、DNA提取、数据处理以及定制的在线仪表板，用于跟踪研究样本、管理注册和访问数据。仪表板跟踪已注册的参与者、收到的套件百分比、样本进度和PRS结果。

   基线测量：我们将从电子健康记录和调查数据中获取人口统计因素信息，包括自我认定的种族和民族（SIRE）、个人病史、社会史、家族史、教育程度、家庭地址衍生的社会经济状况和环境信息、健康社会决定因素（SDOH）、主要语言和保险状况（即商业保险、医疗保险、无保险）。参与者将完成基线调查，评估吸烟状况、饮食、体力活动、疾病风险感知、传统风险因素和家族史86,87。研究协调员将在基线研究访视时测量身高、体重和血压。研究数据将放入REDCap数据库105,106。

   家族史：家族史是一种有价值的基因组工具107，并为返回PRS提供了重要的背景信息。我们将使用eMERGE第四阶段研究中正在使用的家族史工具94。早期冠心病家族史将定义为一级男性亲属在55岁之前或一级女性亲属在65岁之前发生冠心病事件。

   PRS计算：我们将根据加权和计算每位参与者的全基因组冠心病PRS，其中每个基因型编码SNV的次要等位基因剂量，权重代表SNV对表型的效应大小（对数优势比）。我们将使用最新且性能最佳的多祖先PRS，该PRS可移植到不同的祖先群体。

   结果返回：一旦结果准备就绪，我们将发送一封信函，要求参与者与研究协调员预约，该协调员将总结结果并引导参与者观看10分钟关于疾病风险因素和潜在风险降低方法的视频。将使用汇总队列方程（PCE）计算冠心病的传统风险评分（CRS）。通过将PRS与PCE结合计算整合风险评分（IRS）。临床数据将被提取、标准化并放入REDCap。对于那些请求的参与者，将提供与遗传咨询师的预约。

   随机化：在初级保健医生访视之前，参与者将被随机分配到基于CRS单独或IRS的风险披露组。为确保分配隐藏，研究协调员将咨询由研究统计学家设立的中央随机化热线，将患者（1:1）随机分配到两组，一组接受通过将PRS纳入PCE得出的IRS，另一组（n=100）仅接受基于PCE的CRS。参与者将使用置换区组算法（区组大小8）进行随机化，平衡两组的年龄和性别。盲法。患者和临床医生将知道PRS可能改变风险估计。数据分析师将对分配设盲。意向治疗原则。将预留资源以跟踪所有患者至研究完成，并主要按随机化情况进行分析。保真度。参与的临床医生将接受正式培训，学习使用结合基因型知情风险估计的基因组决策辅助工具。该培训将由研究调查员进行，并进行模拟会话，以便他们完全熟悉该工具和披露风险的标准语言。

7. 待评估受试者数量 总共将评估200名受试者，包括：城市地点（Outreach Community Health Center）100名受试者，农村地点（ThedaCare Medical Center-Shawano）100名受试者
8. 分析两组间主要和次要终点差异的统计方法。数据的初步评估将包括原始数据检查、描述性统计、异常值和组分布检查以及缺失数据评估。我们将使用适合患者随机试验的标准技术，使用t检验比较连续结果，使用卡方检验比较二分结果。如果两组间基线特征存在差异，将使用包含研究组指示符的回归模型进行校正。我们将进行探索性分析以评估a)冠心病家族史的存在是否影响研究结果，b)结果是否因地点（农村与城市）而异。

样本量和功效计算。样本量基于目标达到90%的效能，以检测他汀类药物启动率的绝对差异，从对照组的20%到干预组（PRS披露）的40%，使用双侧α=0.05，采用两个独立比例的正态近似公式。他汀类药物启动的预期频率基于我们先前MIGENES临床试验的数据48。即使考虑到15-20%的失访或结果数据缺失，我们仍有约80%的效能来检测他汀类药物启动率从20%到40%的绝对差异。

9. 潜在风险/风险缓解

1. 抽血：在基线和结果披露后2-3个月进行。
2. 保密性丧失：每位参与者将被分配一个代码，数据将按代码归档。受试者身份仅对主要研究者和必要的研究人员已知。包括同意书在内的信息将保存在IRB批准的位置。