관상동맥 심장병에 대한 네트워크 대화를 통한 인구 및 결과 해결을 위한 신속한 참여 (RESPOND)

1. 연구의 근거 심혈관대사질환은 위스콘신 주에서 이환율과 사망률의 주요 원인이며 향후 수십 년 동안 부담이 증가할 것으로 예상됩니다39. 이러한 질환의 발병을 예방하거나 지연시키기 위한 중요한 첫 단계는 개인 수준에서 질환 위험을 평가하는 것입니다. 그러나 기존 위험 인자에 기반한 질환 사건 위험 예측의 정확도는 여전히 보통 수준입니다. 다유전자 위험 점수(PRS)를 위험 방정식에 통합하면 위험 예측이 개선되지만, 환자와 의료 제공자 사이에 PRS에 대한 친숙도가 부족하다는 점을 고려할 때 PRS를 일차 진료 환경에 어떻게 최적으로 통합할지에 대한 불확실성이 있습니다. 심혈관대사질환 위험에 대한 확률적 추정치가 오해될 수 있으며, 자원이 부족한 농촌 지역이나 도심 지역에 거주하는 사람들은 유전적 위험 평가를 신뢰하지 않을 수 있습니다. PRS를 사용하여 질환 위험 추정치를 정교화할 수 있는 가능성은 그 임상적 유용성을 평가하기 위한 수많은 연구를 촉발시켰습니다; 그러나, 대다수의 연구가 3차 의료 센터에서 수행되어 의료 접근성이 낮은 지역사회가 뒤처질 수 있다는 우려를 제기하고 있습니다.

   우리는 이러한 질환에 대한 PRS 사용이 농촌 및 도심 지역에서 건강 결과에 어떤 영향을 미치는지 조사할 것입니다. 우리는 위스콘신의 농촌 지역과 도심 지역 내 지역사회에서 주요 사회적 부담인 관상동맥심장질환(CHD)에 대한 PRS 제공이 적절한 예방 조치의 시작으로 이어지는지 평가할 것입니다. 우리는 학술 센터의 예방 심장학 환경에서 CHD의 다유전자 위험을 공개한 MIGENES 무작위 임상시험(RCT)을 수행한 이전 경험을 활용할 것입니다. 이 연구는 CHD에 대한 PRS를 받은 개인들이 기존 위험 추정치를 받은 개인들보다 더 나은 단기 및 장기 결과를 보였다는 것을 입증했습니다. 제안된 연구에서 우리는 농촌 의료 센터와 도시 연방 자격 건강 센터(FQHC)의 일차 진료 클리닉의 '현실 세계' 환경으로 조사를 확장하기 위한 실용적 RCT를 수행할 것입니다. 우리의 가설은 CHD에 대한 PRS를 받도록 무작위 배정된 환자들이 기존 위험 추정치를 받는 환자들보다 스타틴 약물을 더 자주 시작할 것이라는 것입니다.

   우리는 포커스 그룹을 통해 지역사회 자문 위원회(CAB)를 참여시켜 PRS 기반 스크리닝 구현, 관련 의학적 및 생활습관 개입, CHD 위험 감소를 위한 공중보건 전략에 대한 피드백을 수집할 것입니다. 피드백은 의료 제공자 교육, 위스콘신 주민 대상 맞춤형 접근, 채택 장벽 식별에 정보를 제공할 것입니다. 우리는 또한 일차 진료 의사와 환자의 다유전자 위험에 대한 친숙도, PRS 검사에 대한 태도, 결과에 기반한 의도된 행동을 평가하고, 농촌과 도시 환경 간 응답을 비교할 것입니다.

2. 연구 설계 설명 우리는 두 장소(농촌 대 도시)에서 실용적 무작위 대조 시험을 수행할 것입니다. 각 장소에서 우리는 알려진 CHD 병력이 없고 스타틴을 복용하지 않는 40-69세 성인 100명을 모집할 것입니다. CHD의 10년 위험은 풀드 코호트 방정식(PCE)에 기반하여 추정될 것입니다. 참가자들은 심혈관 위험이 어떻게 추정되는지, 생활습관 변화와 약물 치료가 그러한 위험을 어떻게 감소시킬 수 있는지 설명하는 비디오를 시청하고, PRS를 받도록 무작위 배정된 참가자들에게는 유전적 위험의 확률적 성질에 대한 비디오를 시청할 것입니다. DNA는 타액/혈액에서 획득되고 CHD에 대한 PRS는 글로벌 다양성 배열을 사용하여 CLIA 인증 실험실에서 계산될 것입니다. 환자들은 그 후 주치의(PCP)를 만나 10년 CHD 위험 추정치를 검토하고 스타틴 치료에 관한 공동 의사 결정에 참여할 것입니다. 우리는 환자와 임상의의 다유전자 위험 정보 이해, 건강 관련 및 행동 결과를 평가할 것입니다.

   방문 #1: 연구에 동의한 개인에서, 연구 코디네이터가 기준 연구 방문 시 키, 체중, 혈압을 측정할 것입니다. 인구통계학적 정보, 약물 복용력, 가족력(상세 내용 위 참조)이 수집될 것입니다. 지질 패널 및 유전자형 분석을 위해 훈련된 개인이 5ml 혈액 채취를 수행할 것입니다. 참가자는 기준 질적 평가를 위한 설문지를 작성합니다. (예: 수리 능력, 유전적 이해력, 인지된 심장병 위험, 인지된 개인적 통제력, 변화 의도, 불안, 사건 영향, PRS 결과 이해의 유전 결정론, 흡연 상태, 식이 지방, 신체 활동 수준, PRS를 EHR에 입력하는 것에 대한 우려, PRS에 대한 응답으로 의료 지원이나 상담을 추구할 의도, 가족 구성원과 결과 공유에 대한 견해, 미래 고용 가능성이나 보험 적용 범위에 대한 걱정)

   방문 #2: 참가자들은 2개월 후에 돌아와 기존 위험 점수(CRS) 대 통합 위험 점수(IRS)에 기반한 위험 추정치 공개에 무작위 배정될 것입니다. 연구 코디네이터는 10년 관상동맥심장질환 위험을 공개하고 참가자에게 10분 교육 비디오를 안내할 것입니다. 이후 주치의/의료 제공자와의 방문이 이어질 것입니다. 환자와 제공자는 그 후 스타틴 시작에 관한 공동 의사 결정에 참여할 것입니다. 참가자는 공개 후 질적 평가를 평가하기 위한 설문지를 작성합니다. (예: 인지된 심장병 위험, 인지된 개인적 통제력, 변화 의도, 사건 영향, PRS 결과 이해의 유전 결정론, 흡연 상태, 식이 지방, 신체 활동, 결과 전달, 결과 이해, 공동 의사 결정 만족도, 지식 전달, 결정 갈등, 기억, 결정 후회, PRS를 EHR에 입력하는 것에 대한 우려, PRS에 대한 응답으로 의료 지원이나 상담을 추구할 의도, 가족 구성원과 결과 공유에 대한 견해, 미래 고용 가능성이나 보험 적용 범위에 대한 걱정)

3. 연구 목표/ 종점 주 종점은 두 그룹 간 스타틴 시작 비교입니다. 2차 종점에는 처음 6개월 내 LDL-C 수치, CHD의 새로운 진단 및 CHD 검사, 체중, 혈압, 금연이 포함됩니다.

   의사 결과. 방문 후 설문지는 의사들이 위험 전달 도구와 의사 결정 과정에 대한 만족도를 평가할 것입니다. 우리는 PRS 해석과 관련된 모든 편향을 다룰 것입니다. 설문지는 환자 방문 직후 완료될 것입니다.

4. 적격 기준

   포함 기준:

   40-69세 성인(여성과 남성 동일한 수)

   제외 기준:

   알려진 관상동맥질환 병력 스타틴 사용

5. 연구 개입 설명 충분히 예측적인 생체 표지자의 부족으로 인해 심혈관대사질환에 대한 다변량 위험 예측 방정식의 판별 능력은 여전히 보통 수준입니다. 다유전자 위험 점수(PRS)는 직교 위험 정보를 제공하여 위험 예측 방정식의 정확도를 개선합니다. 위험 예측 정확도를 높이고 결과를 개선하기 위한 PRS의 잠재적 유용성은 여러 보고서에서 강조되었지만 자원이 부족한 농촌 및 도심 지역에서는 연구되지 않았습니다. PRS가 예방적 실천과 조기 개입을 통해 환자들이 건강을 개선하도록 권한을 부여할 것이라는 낙관론이 있는 반면, 일반 대중과 의료 전문가 모두에게 흔한 질병 위험에 대한 확률적 추정치를 제공하는 PRS 검사에 대한 이해가 부족하다는 우려가 있습니다.

6. 연구 절차 연구 장소: 연구는 두 장소에서 수행될 것입니다: 밀워키의 Outreach Community Health Center(OCHC) 일차 진료 클리닉과 ThedaCare Medical Center(TCMC) - Shawano. OCHC - 밀워키는 성인(>18세) 환자에게 연간 >8,000건의 일차 진료 방문을 제공하는 연방 자격 건강 센터입니다. TCMC - Shawano는 연간 약 12,000~15,000건의 일차 진료 접촉을 제공합니다.

   등록: 적격 참가자에는 참여 일차 진료 클리닉에서 치료를 받는 40-69세 남성과 여성, CHD 병력이 없음, 연구 장소에 PCP가 있음, 현재 스타틴 치료 중이 아님, 시험 기간 동안 참여할 의사가 있는 사람들이 포함됩니다. 효율적인 식별과 모집을 가능하게 하기 위해, 우리는 EHR 데이터 웨어하우스에 검증된 알고리즘을 적용하여 잠재적 적격 환자를 식별할 것입니다. 모집은 맞춤형 이메일, 환자 포털 메시지, 제공자 대상 최선의 실천 경고(BPA), 클리닉 방문 중 직접 참여를 포함한 다중 접근 전략을 활용할 것입니다. BPA는 환자가 적격 기준을 충족할 때 실시간으로 임상의에게 알리고, 간략한 연구 요약과 참여 논의 또는 환자를 연구 코디네이터에게 의뢰할 옵션을 제공할 것입니다. 관심 있는 참가자는 전자 동의를 제공하고 보안 환자 포털을 통해 등록할 수 있습니다. 신뢰할 수 있는 인터넷 접근이나 친숙함이 없는 개인을 위해, 광범위한 접근성을 보장하기 위해 전통적 등록 방법(예: 전화 또는 대면 접촉)이 제공될 것입니다. 모든 참가자는 확립된 PCP를 가져야 합니다.

   유전자형 분석: 유전자형 분석은 ~180만 개의 SNP를 포함하고 2,500만 개 이상의 SNP를 추정하는 글로벌 다양성 배열에서 Broad CLIA 인증 및 CAP 인정 실험실에서 수행될 것입니다. 연구를 위한 Broad의 유전자형 분석 서비스에는 샘플 수집 키트, 배열, 시약, DNA 추출, 데이터 처리, 연구 샘플 추적, 등록 관리 및 데이터 접근을 위한 맞춤형 온라인 대시보드가 포함됩니다. 대시보드는 등록된 참가자, 수신된 키트 비율, 샘플 진행 상황, PRS 결과를 추적합니다.

   기준 측정: 우리는 EHR 및 설문 데이터에서 자가 식별 인종 및 민족성(SIRE), 개인 의료력, 사회력, 가족력, 교육 수준, 집 주소 기반 사회경제적 지위 및 환경 정보, 건강의 사회적 결정 요인(SDOH), 주요 언어, 보험 상태(예: 상업, 메디케어, 무보험)를 포함한 인구통계학적 요인에 대한 정보를 획득할 것입니다. 참가자는 흡연 상태, 식이, 신체 활동, 질병 위험 인식, 기존 위험 인자, 가족력86,87을 평가하는 기준 설문지를 완료할 것입니다. 연구 코디네이터가 기준 연구 방문 시 키, 체중, 혈압을 측정할 것입니다. 연구 데이터는 REDCap 데이터베이스105,106에 저장될 것입니다.

   가족력: 가족력은 가치 있는 유전체 도구107이며 PRS 반환을 위한 중요한 맥락적 배경을 제공합니다. 우리는 현재 eMERGE 4단계 연구94에서 사용 중인 가족력 도구를 사용할 것입니다. 조기 CHD 가족력은 55세 이전 1촌 남성 친척 또는 65세 이전 1촌 여성 친척에서 CHD 사건 발생으로 정의될 것입니다.

   PRS 계산: 우리는 각 참가자의 단일 뉴클레오타이드 변이(SNV) 유전자형의 가중 합에 따라 CHD에 대한 전장 유전체 PRS를 계산할 것입니다. 여기서 각 유전자형은 SNV에 대한 소립자 대립유전자의 용량을 코딩하고, 가중치는 표현형에 대한 SNV의 효과 크기(로그-오즈 비율)를 나타냅니다. 우리는 다양한 조상 그룹에 이식 가능한 가장 최신이고 성능이 가장 우수한 다중 조상 PRS를 사용할 것입니다.

   결과 반환: 결과가 준비되면, 참가자에게 연구 코디네이터와의 약속을 잡도록 요청하는 편지를 보낼 것입니다. 연구 코디네이터는 결과를 요약하고 질병 위험 인자 및 위험 감소를 위한 잠재적 수단에 대한 10분 비디오를 참가자에게 안내할 것입니다. CHD에 대한 기존 위험 점수(CRS)는 풀드 코호트 방정식(PCE)을 사용하여 계산될 것입니다. 통합 위험 점수(IRS)는 PRS와 PCE를 결합하여 계산될 것입니다. 임상 데이터는 추출, 정규화되어 REDCap에 저장될 것입니다. 유전 상담사와의 약속은 요청하는 참가자들에게 제공될 것입니다.

   무작위 배정: 참가자들은 PCP 방문 전에 CRS만에 기반한 위험 공개 대 IRS에 무작위 배정될 것입니다. 배정 은폐를 보장하기 위해, 연구 코디네이터는 연구 통계학자가 설정한 중앙 무작위 배정 라인을 참조하여 환자들을 두 군으로 무작위 배정(1:1)할 것입니다. 한 그룹은 PRS를 PCE에 통합하여 도출된 IRS를 받고, 다른 그룹(n=100)은 PCE에 기반한 CRS만을 받습니다. 참가자들은 순열 블록 알고리즘(블록 크기 8)을 사용하여 무작위 배정되며, 두 군에서 연령과 성별을 균형 있게 맞출 것입니다. 눈가림. 환자와 임상의는 PRS가 위험 추정치를 변경할 수 있다는 것을 알게 될 것입니다. 데이터 분석가는 배정에 대해 눈가림될 것입니다. 의도치 않은 치료 원칙. 모든 환자를 연구 완료까지 추적하고 무작위 배정된 대로 주로 분석하기 위한 자원이 따로 마련될 것입니다. 충실도. 참여 임상의들은 유전자형 정보 위험 추정치를 통합한 유전체 의사 결정 보조 도구 사용에 대한 공식 교육을 받을 것입니다. 이 교육은 연구 연구자들이 수행하고 모의 세션을 실시하여 도구와 위험 공개를 위한 표준 언어에 완전히 익숙해지도록 할 것입니다.

7. 평가 대상자 수 평가될 총 대상자 수는 200명이며, 이는 다음을 포함합니다: 도시 장소(Outreach Community Health Center)에서 100명, 농촌 장소(ThedaCare Medical Center-Shawano)에서 100명
8. 두 연구 그룹 간 주 및 2차 종점 차이를 분석하기 위한 통계적 방법. 데이터의 초기 평가에는 원시 데이터 검사, 기술 통계, 이상치 및 그룹 분포 검토, 결측 데이터 평가가 포함될 것입니다. 우리는 환자 무작위 시험에 적합한 표준 기법을 사용할 것이며, 각 결과는 연속 결과에 대해 t-검정, 이분 결과에 대해 카이제곱 검정을 사용하여 연구 군 간 비교될 것입니다. 두 연구 그룹 간 기준 특성에 차이가 있는 경우, 연구 군에 대한 지표를 포함하는 회귀 모델을 사용하여 이를 고려할 것입니다. 우리는 탐색적 분석을 수행하여 a) CHD 가족력 존재가 연구 결과에 영향을 미치는지, b) 결과가 장소(농촌 대 도시)에 따라 다른지 평가할 것입니다.

표본 크기 및 검정력 계산. 표본 크기는 두 독립 비율에 대한 정규 근사 공식을 사용하여 양측 α = 0.05에서 대조군 20%에서 중재군(PRS 공개) 40%로 스타틴 시작의 절대적 차이를 검출하기 위한 90% 검정력을 목표로 기반을 두었습니다. 스타틴 시작의 예상 빈도는 우리의 이전 MIGENES 임상시험48 데이터를 기반으로 합니다. 15-20%의 추적 손실이나 결측 결과 데이터를 고려하더라도, 우리는 스타틴 시작의 절대적 차이를 20%에서 40%로 검출하기 위한 ~80% 검정력을 가질 것입니다.

9. 잠재적 위험/ 위험 완화

1. 혈액 채취: 기준 시점 및 결과 공개 후 2-3개월 후.
2. 기밀성 상실: 각 참가자에게 코드가 할당되고 데이터는 코드에 따라 파일로 정리될 것입니다. 대상자 신원은 주 연구자와 필요한 연구 인원만 알게 될 것입니다. 동의서를 포함한 정보는 IRB가 승인한 위치에 보관될 것입니다.