AGP100のカテコールアミン誘発性多形性心室頻拍（CPVT）患者における安全性、忍容性、および探索的有効性

本研究で使用される試験用医薬品（IMP）は、AGP100であり、アジャーナ製薬（スポンサー）が開発中のホスホジエステラーゼ2（PDE2）の選択的小分子阻害剤です。これは、カテコールアミン誘発性多形性心室頻拍（CPVT）および他の心血管疾患で発生する心臓不整脈（異常な心拍リズム）の治療を目的としています。

これまでに生成された臨床データは、AGP100の継続的開発を支持しており、スポンサーが保有する非臨床データは、PDE2の阻害が心臓カルシウム過負荷不整脈を軽減できるという証拠を提供しています。これらを合わせて、特定のPDE2阻害剤であるAGP100が、新しいクラスの抗不整脈療法の最初のメンバーとして開発されることを支持しています。AGP100は忍容性が高く、単回投与で最大125mg、複数回投与で最大75mgを95人に投与した際に安全性に関するシグナルは観察されませんでした。本研究で使用が計画されているAGP100の製剤（5mgまたは25mgのAGP100を含む経口カプセル）および同様の投与レジメンは、以前に投与された実績があります。

この第IIa相試験では、確定診断されたCPVT患者（すなわち、AGP100の適応症候群内の試験対象集団）において、AGP100の多用量漸増投与の安全性、忍容性、および予備的臨床的有効性を評価します。これは、AGP100が患者（健康なボランティアではなく）に投与される初めての研究となります。

現在のCPVTに対する第一選択予防治療は、フルドースの非選択性β遮断薬であり、一部の患者では第二選択治療としてフレカイニドが追加されます。しかし、現在利用可能な治療法にもかかわらず、患者がアドレナリン刺激の急増を経験した際に、現在の標準治療において正常な心拍リズムを維持するための有害作用、薬物相互作用、および/または限られた有効性により、重要な未充足の医療ニーズが存在します。したがって、この第IIa相臨床試験の目的は、CPVT患者におけるAGP100の用量増加の安全性と忍容性を評価し、CPVTおよび他の心臓不整脈の治療における新しいクラスの抗不整脈療法の最初のメンバーとしてのAGP100の開発を支持する予備的有効性データを得ることです。

AGP100は、現在の標準治療と併用して投与されます。前述のように、非臨床データは、β遮断薬とAGP100が異なる補完的な作用機序を通じて機能するため、両者の間に相乗効果が期待できることを示唆しています。

評価される用量レベルは、それぞれ5mgを1日1回、25mgを1日1回、および50mgを1日1回です。この研究では、患者内用量漸増デザインを使用します。CPVTは希少疾患であり、利用可能な患者数が少ないため、この試験は単群、オープンラベルです。現在の試験デザインでは、参加者はベースラインデータを使用して自身の対照となります。この研究は、安全性、忍容性、有効性データ（例：運動負荷試験結果、薬力学的パラメータ）の定性的分析を通じて、CPVT患者におけるAGP100の使用に関する信頼性の高い初期データを生成し、原理証明を確立し、将来の臨床試験のデザインに情報を提供することを目指しています。

研究対象集団は、CPVTと診断された18歳から75歳（含む）の男性および女性の参加者で構成されます。単一の研究施設で合計10名の参加者を登録する計画です。センチネル投与アプローチが適用され、最初の2名の参加者が順次（一度に1人ずつ）登録され、研究を完了します。最初の2名のセンチネル参加者による研究完了後（安全性審査委員会[SRC]によって決定されるように、安全性の問題なし）、残りの参加者が登録され治療を受けます。

参加者は、運動負荷試験における残存性異所性調律の既往に基づいて選択されます。各潜在的に適格な参加者は、スクリーニング評価（登録前）の一部として運動負荷試験を受け、適格性を確認し、現在の標準治療薬を服用しながら研究特有の個別ベースラインパラメータを確立します。スクリーニング時の運動負荷試験で残存性異所性調律が認められた参加者が研究に含まれます。ビジット2では、参加者は研究施設に入院し、血液サンプルを採取され、最初の2週間（13日間）の治療期間を開始する最初の1日1回経口AGP100（5mg）の投与を受けます。AGP100は、患者の標準治療薬と併せて毎日服用されます。IMP投与2時間後に運動負荷試験が実施され、安全性および有効性パラメータが評価されます。参加者は、研究施設に入院中に24時間心電図モニタリング（テレメトリー）を受け、翌日に退院します。

この残りの期間およびその後の各治療期間中、参加者は、スマートフォン、タブレット、またはコンピュータを介して利用可能な電子患者報告アウトカム（ePRO）システムを使用して、毎日各用量のAGP100を服用したことを自己報告します。

最初の治療期間の最終投与日の翌日（14日目）、参加者は研究施設に一晩入院します。この訪問中、参加者は血液サンプルを採取され、前回の用量レベルが十分に忍容され、担当医師が適切と判断した場合、用量は25mg AGP100を1日1回に増量され、2回目の2週間（13日間）の治療期間が開始されます。用量増量2時間後に運動負荷試験が実施され、安全性および有効性パラメータが評価されます。参加者は、研究施設に入院中に24時間心電図モニタリング（テレメトリー）を受け、翌日に退院します。

2回目の治療期間の最終投与日の翌日（27日目）、参加者は研究施設を訪問し、一晩入院します。この訪問中、参加者は血液サンプルを採取され、前回の用量レベルが十分に忍容され、担当医師が適切と判断した場合、用量は50mg AGP100を1日1回に増量され、3回目の2週間（13日間）の治療期間が開始されます。用量増量2時間後に運動負荷試験が実施されます。参加者は、研究施設に入院中に24時間心電図モニタリング（テレメトリー）を受け、翌日に退院します。

3回目の治療期間の最終日（39日目、治療終了[EoT]）、参加者は外来患者として研究施設を訪問します。この訪問中、参加者は最終投与のAGP100を自己投与し、血液サンプルを採取され、AGP100投与2時間後に運動負荷試験を受けます。その後、参加者は4週間（28日間）の追跡調査期間に入り、いかなる研究治療も受けません。

追跡調査期間の終了時に、参加者は研究施設を訪問し、最終運動負荷試験が実施されます（研究終了[EoS]）。

各参加者の総研究期間は68日間です。