Bezpieczeństwo, Tolerancja i Wstępna Ocena Skuteczności AGP100 u Pacjentów z Katecholaminergiczną Wielokształtną Częstoskurczem Komorowym (CPVT)

Badany produkt leczniczy (BPL) stosowany w tym badaniu to AGP100, selektywny inhibitor małocząsteczkowy fosfodiesterazy 2 (PDE2) opracowywany przez Agiana Pharmaceuticals (Sponsora) do leczenia katecholaminergicznej wielokształtnej częstoskurczu komorowego (CPVT) oraz zaburzeń rytmu serca (arytmii) występujących w innych chorobach sercowo-naczyniowych.

Dane kliniczne uzyskane do tej pory wspierają dalszy rozwój AGP100, a dane przedkliniczne posiadane przez Sponsora dostarczają dowodów, że inhibicja PDE2 może łagodzić arytmie związane z przeciążeniem wapniowym serca. Razem wspiera to rozwój AGP100, specyficznego inhibitora PDE2, jako pierwszego przedstawiciela nowej klasy terapii antyarytmicznych. AGP100 był dobrze tolerowany, bez sygnałów bezpieczeństwa obserwowanych podczas podawania 95 osobom w pojedynczych dawkach do 125 mg i wielokrotnych dawkach do 75 mg. Formulacja AGP100 planowana do użycia w tym badaniu (kapsułki doustne zawierające 5 lub 25 mg AGP100) była wcześniej podawana, podobnie jak podobny schemat dawkowania.

To badanie fazy IIa oceni bezpieczeństwo, tolerancję i wstępną skuteczność kliniczną wielokrotnych rosnących dawek AGP100 u uczestników z potwierdzonym CPVT – tj. w populacji próbnej w ramach proponowanego wskazania dla AGP100, i będzie to pierwsze badanie, w którym AGP100 podano pacjentom (a nie zdrowym ochotnikom).

Aktualne leczenie profilaktyczne pierwszego rzutu dla CPVT to pełne dawki nieselektywnych blokerów β, z dodatkiem flekainidu jako leczenia drugiego rzutu u niektórych pacjentów. Jednak pomimo obecnie dostępnych terapii istnieje znacząca niezaspokojona potrzeba medyczna z powodu działań niepożądanych, interakcji lekowych i/lub ograniczonej skuteczności w utrzymaniu prawidłowego rytmu serca przy obecnym standardzie leczenia, gdy pacjenci doświadczają skoków stymulacji adrenergicznej. Dlatego celem tego badania klinicznego fazy IIa jest ocena bezpieczeństwa i tolerancji rosnących dawek AGP100 u pacjentów z CPVT oraz uzyskanie wstępnych danych o skuteczności, aby wspierać rozwój AGP100 jako pierwszego przedstawiciela nowej klasy terapii antyarytmicznych do leczenia CPVT i innych zaburzeń rytmu serca.

AGP100 będzie podawany razem z obecnym standardem leczenia. Jak omówiono powyżej, dane przedkliniczne sugerują, że można oczekiwać pozytywnej synergii między blokerami β a AGP100, ponieważ działają one poprzez odrębne, uzupełniające się mechanizmy działania.

Poziomy dawek do oceny to odpowiednio 5 mg raz na dobę, 25 mg raz na dobę i 50 mg raz na dobę. To badanie wykorzysta projekt eskalacji dawki wewnątrz pacjenta. Ponieważ CPVT jest chorobą rzadką i ze względu na małą liczbę dostępnych pacjentów, badanie jest jedno-ramienne i otwarte. Przy obecnym projekcie badania uczestnicy będą służyć jako własna kontrola, wykorzystując dane wyjściowe. Badanie ma na celu wygenerowanie wiarygodnych wstępnych danych dotyczących stosowania AGP100 u pacjentów z CPVT poprzez jakościową analizę danych dotyczących bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności (np. wyników testów wysiłkowych, parametrów farmakodynamicznych), w celu ustalenia dowodu koncepcji i poinformowania o projekcie przyszłych badań klinicznych.

Populacja badania będzie składać się z uczestników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 75 lat (włącznie) z rozpoznaniem CPVT. Planuje się włączenie łącznie 10 uczestników w jednym ośrodku badawczym. Zastosowane zostanie podejście dawkowania wartowniczego, gdzie pierwszych 2 uczestników zostanie włączonych i ukończy badanie sekwencyjnie (jeden na raz). Po ukończeniu badania przez pierwszych 2 uczestników wartowniczych (bez problemów bezpieczeństwa, zgodnie z ustaleniami komitetu ds. przeglądu bezpieczeństwa [SRC]) pozostali uczestnicy zostaną włączeni i leczeni.

Uczestnicy będą wybierani na podstawie wywiadu resztkowej ektopii w teście wysiłkowym. Każdy potencjalnie kwalifikujący się uczestnik przejdzie test wysiłkowy jako część ocen przesiewowych (przed włączeniem), aby potwierdzić kwalifikowalność i ustalić indywidualne parametry wyjściowe specyficzne dla badania podczas przyjmowania obecnych leków standardowych. Uczestnicy z resztkową ektopią w teście wysiłkowym podczas badań przesiewowych zostaną włączeni do badania. Podczas Wizyty 2 uczestnicy zostaną przyjęci do ośrodka badawczego, pobrane zostaną próbki krwi i otrzymają pierwszą dawkę doustnego AGP100 raz na dobę (5 mg), rozpoczynając pierwszy 2-tygodniowy (13-dniowy) okres leczenia. AGP100 będzie przyjmowany codziennie wraz z lekami standardowymi pacjenta. Test wysiłkowy zostanie wykonany 2 godziny po podaniu BPL w celu oceny parametrów bezpieczeństwa i skuteczności. Uczestnicy przejdą 24-godzinne monitorowanie EKG (telemetrię) podczas pobytu w ośrodku badawczym i zostaną wypisani następnego dnia.

Podczas pozostałej części tego i każdego kolejnego okresu leczenia uczestnicy będą samodzielnie zgłaszać przyjmowanie każdej dawki AGP100 codziennie za pomocą elektronicznego systemu raportowania wyników przez pacjenta (ePRO), dostępnego przez smartfon, tablet lub komputer.

Dzień po ostatniej dawce pierwszego okresu leczenia (dzień 14) uczestnicy zostaną przyjęci do ośrodka badawczego na noc. Podczas tej wizyty uczestnikom pobrane zostaną próbki krwi i jeśli poprzedni poziom dawki jest dobrze tolerowany oraz uznany za odpowiedni przez Badacza, dawka zostanie zwiększona do 25 mg AGP100 raz na dobę na drugi 2-tygodniowy (13-dniowy) okres leczenia. Test wysiłkowy zostanie wykonany 2 godziny po eskalacji dawki w celu oceny parametrów bezpieczeństwa i skuteczności. Uczestnicy przejdą 24-godzinne monitorowanie EKG (telemetrię) podczas pobytu w ośrodku badawczym i zostaną wypisani następnego dnia.

Dzień po ostatniej dawce drugiego okresu leczenia (dzień 27) uczestnicy przybędą i zostaną przyjęci do ośrodka badawczego na noc. Podczas tej wizyty uczestnikom pobrane zostaną próbki krwi i jeśli poprzedni poziom dawki jest dobrze tolerowany oraz uznany za odpowiedni przez Badacza, dawka zostanie zwiększona do 50 mg AGP100 raz na dobę na trzeci 2-tygodniowy (13-dniowy) okres leczenia. Test wysiłkowy zostanie wykonany 2 godziny po eskalacji dawki. Uczestnicy przejdą 24-godzinne monitorowanie EKG (telemetrię) podczas pobytu w ośrodku badawczym i zostaną wypisani następnego dnia.

W ostatni dzień trzeciego okresu leczenia (dzień 39, koniec leczenia [EoT]), uczestnicy przybędą do ośrodka badawczego jako pacjenci ambulatoryjni. Podczas tej wizyty uczestnicy samodzielnie przyjmą ostatnią dawkę AGP100, pobrane zostaną próbki krwi i przeprowadzony zostanie test wysiłkowy 2 godziny po podaniu dawki AGP100. Uczestnicy następnie wejdą w 4-tygodniowy (28-dniowy) okres obserwacji bez żadnego leczenia badawczego.

Pod koniec okresu obserwacji uczestnicy przybędą do ośrodka badawczego i zostanie wykonany końcowy test wysiłkowy (koniec badania [EoS]).

Całkowity czas trwania badania dla każdego uczestnika wyniesie 68 dni.