Sécurité, tolérabilité et efficacité exploratoire de l'AGP100 chez les patients atteints de tachycardie ventriculaire polymorphe catécholaminergique (TVPC)

Le produit médicamenteux expérimental (IMP) utilisé dans cette étude est l'AGP100, un inhibiteur sélectif de petite molécule de la phosphodiestérase 2 (PDE2) en cours de développement par Agiana Pharmaceuticals (le Promoteur) pour le traitement de la tachycardie ventriculaire polymorphe catécholaminergique (CPVT) et des arythmies cardiaques (rythmes cardiaques anormaux) qui surviennent dans d'autres maladies cardiovasculaires.

Les données cliniques générées à ce jour soutiennent le développement continu de l'AGP100, et les données non cliniques détenues par le Promoteur fournissent des preuves que l'inhibition de la PDE2 peut atténuer les arythmies cardiaques par surcharge calcique. Cela soutient ensemble le développement de l'AGP100, un inhibiteur spécifique de la PDE2, en tant que premier membre d'une nouvelle classe de thérapies antiarythmiques. L'AGP100 a été bien toléré, sans signaux de sécurité observés lors de l'administration à 95 individus à des doses uniques allant jusqu'à 125 mg et des doses multiples allant jusqu'à 75 mg. La formulation de l'AGP100 prévue pour être utilisée dans cette étude (capsules orales contenant soit 5 mg, soit 25 mg d'AGP100) a été précédemment administrée, tout comme un schéma posologique similaire.

Cette étude de phase IIa évaluera la sécurité, la tolérance et l'efficacité clinique préliminaire de doses multiples ascendantes d'AGP100 chez des participants avec une CPVT confirmée - c'est-à-dire une population d'essai dans l'indication proposée pour l'AGP100, et sera la première étude dans laquelle l'AGP100 a été administré à des patients (plutôt qu'à des volontaires sains).

Le traitement prophylactique de première intention actuel pour la CPVT est les β-bloquants non sélectifs à pleine dose, avec l'ajout de flécaïnide comme traitement de deuxième intention chez certains patients. Cependant, malgré les thérapies actuellement disponibles, un besoin médical non satisfait important existe en raison des effets indésirables, des interactions médicamenteuses et/ou de l'efficacité limitée à maintenir un rythme cardiaque normal avec le traitement standard actuel lorsque les patients subissent des poussées de stimulation adrénergique. Par conséquent, l'objectif de cette étude clinique de phase IIa est d'évaluer la sécurité et la tolérance de doses croissantes d'AGP100 chez les patients atteints de CPVT et d'obtenir des données d'efficacité préliminaires pour soutenir le développement de l'AGP100 en tant que premier membre d'une nouvelle classe de thérapies antiarythmiques pour le traitement de la CPVT et d'autres arythmies cardiaques.

L'AGP100 sera administré conjointement avec le traitement standard actuel. Comme discuté ci-dessus, les données non cliniques suggèrent qu'une synergie positive entre les β-bloquants et l'AGP100 peut être attendue car ils fonctionnent par des modes d'action distincts et complémentaires.

Les niveaux de dose à évaluer sont respectivement 5 mg une fois par jour, 25 mg une fois par jour et 50 mg une fois par jour. Cette étude utilisera un design d'escalade de dose intra-patient. Comme la CPVT est une maladie orpheline et en raison du petit nombre de patients disponibles, l'étude est à bras unique et en ouvert. Avec le design d'essai actuel, les participants serviront de leur propre contrôle en utilisant les données de base. L'étude vise à générer des données initiales fiables sur l'utilisation de l'AGP100 chez les patients atteints de CPVT grâce à une analyse qualitative des données de sécurité, de tolérance et d'efficacité (par exemple, résultats des tests d'effort, paramètres pharmacodynamiques), afin d'établir la preuve de principe et d'éclairer la conception des futures études cliniques.

La population de l'étude sera composée de participants hommes et femmes âgés de 18 à 75 ans (inclus) diagnostiqués avec une CPVT. Un total de 10 participants est prévu pour être recruté sur un seul site d'étude. Une approche de dosage sentinelle sera appliquée, où les 2 premiers participants seront recrutés et termineront l'étude séquentiellement (un à la fois). Après la fin de l'étude par les 2 premiers participants sentinelles (sans problèmes de sécurité, tel que déterminé par le comité de revue de sécurité [SRC]), les participants restants seront recrutés et traités.

Les participants seront sélectionnés sur la base d'antécédents d'ectopie résiduelle lors du test d'effort. Chaque participant potentiellement éligible subira un test d'effort dans le cadre des évaluations de Sélection (avant l'inclusion) pour confirmer l'éligibilité et établir des paramètres de base individuels spécifiques à l'étude tout en prenant leur(s) médicament(s) standard actuel(s). Les participants avec une ectopie résiduelle lors du test d'effort au moment du Dépistage seront inclus dans l'étude. À la Visite 2, les participants seront admis sur le site d'étude, des échantillons de sang seront prélevés et ils recevront la première dose d'AGP100 oral une fois par jour (5 mg), commençant la première période de traitement de 2 semaines (13 jours). L'AGP100 sera pris quotidiennement avec le traitement standard du patient. Un test d'effort sera effectué 2 heures après l'administration de l'IMP pour évaluer les paramètres de sécurité et d'efficacité. Les participants subiront une surveillance ECG de 24 heures (télémétrie) pendant leur admission sur le site d'étude et seront libérés le jour suivant.

Pendant le reste de cette période, et chaque période de traitement ultérieure, les participants déclareront eux-mêmes la prise de chaque dose quotidienne d'AGP100 en utilisant un système électronique de résultats rapportés par les patients (ePRO), disponible via leur smartphone, tablette ou ordinateur.

Le jour suivant la dernière dose de la première période de traitement (Jour 14), les participants seront admis sur le site d'étude pour la nuit. Lors de cette visite, des échantillons de sang seront prélevés et si le niveau de dose précédent est bien toléré, et que cela est jugé approprié par l'Investigateur, la dose sera augmentée à 25 mg d'AGP100 une fois par jour pour une deuxième période de traitement de 2 semaines (13 jours). Un test d'effort sera effectué 2 heures après l'escalade de dose pour évaluer les paramètres de sécurité et d'efficacité. Les participants subiront une surveillance ECG de 24 heures (télémétrie) pendant leur admission sur le site d'étude et seront libérés le jour suivant.

Le jour suivant la dernière dose de la deuxième période de traitement (Jour 27), les participants se présenteront et seront admis sur le site d'étude pour la nuit. Lors de cette visite, des échantillons de sang seront prélevés et si le niveau de dose précédent est bien toléré et que cela est jugé approprié par l'Investigateur, la dose sera augmentée à 50 mg d'AGP100 une fois par jour pour une troisième période de traitement de 2 semaines (13 jours). Un test d'effort sera effectué 2 heures après l'escalade de dose. Les participants subiront une surveillance ECG de 24 heures (télémétrie) pendant leur admission sur le site d'étude et seront libérés le jour suivant.

Le dernier jour de la troisième période de traitement (Jour 39, fin du traitement [EoT]), les participants se présenteront sur le site d'étude en tant que patients externes. Lors de cette visite, les participants s'administreront leur dernière dose d'AGP100, des échantillons de sang seront prélevés, et ils subiront un test d'effort 2 heures après la dose d'AGP100. Les participants entreront ensuite dans une période de suivi de 4 semaines (28 jours) sans aucun traitement de l'étude.

À la fin de la période de suivi, les participants se présenteront sur le site d'étude et un test d'effort final sera effectué (fin de l'étude [EoS]).

La durée totale de l'étude pour chaque participant sera de 68 jours.