Sikkerhet, tolerabilitet og utforskende effekt av AGP100 hos pasienter med katekolaminerg polymorf ventrikkeltakykardi (CPVT)

Det undersøkende legemiddelet (IMP) som brukes i denne studien er AGP100, en selektiv liten molekylhemmer av fosfodiesterase 2 (PDE2) under utvikling av Agiana Pharmaceuticals (sponsoren) for behandling av katekolaminerg polymorf ventrikkeltakykardi (CPVT) og hjerterytmeforstyrrelser (unormale hjerterytmer) som forekommer ved andre hjerte- og karsykdommer.

Kliniske data generert til dags dato støtter videre utvikling av AGP100, og ikke-kliniske data som sponsoren innehar gir bevis for at hemming av PDE2 kan redusere hjerte-kalsiumoverbelastningsarytmier. Sammen støtter dette utviklingen av AGP100, en spesifikk PDE2-hemmer, som det første medlemmet i en ny klasse av antiarytmiske terapier. AGP100 ble godt tolerert, uten sikkerhetssignaler observert under administrering til 95 personer med enkeltdoser opptil 125 mg og multipledoser opptil 75 mg. Formuleringen av AGP100 som planlegges brukt i denne studien (orale kapsler som inneholder enten 5 eller 25 mg AGP100), har tidligere blitt administrert, i tillegg til en lignende doseringsregime.

Denne fase IIa-studien vil evaluere sikkerhet, tolerabilitet og foreløpig klinisk effekt av multippel stigende doser av AGP100 hos deltakere med bekreftet CPVT – dvs. en prøvepopulasjon innenfor den foreslåtte indikasjonen for AGP100, og vil være den første studien hvor AGP100 har blitt administrert til pasienter (i stedet for friske frivillige).

Nåværende førstevalgs profylaktisk behandling for CPVT er full dose ikke-selektive β-blokkere, med tillegg av flekainid som andrelinje-behandling hos noen pasienter. Imidlertid, til tross for tilgjengelige terapier, eksisterer det et betydelig uoppfylt medisinsk behov på grunn av bivirkninger, legemiddelinteraksjoner og/eller begrenset effekt i opprettholdelse av normal hjerterytme på dagens standardbehandling når pasientene gjennomgår adrenerge stimulasjoner. Derfor er målet med denne fase IIa kliniske studien å vurdere sikkerhet og tolerabilitet av økende doser av AGP100 hos CPVT-pasienter og å innhente foreløpige effektdata for å støtte utviklingen av AGP100 som det første medlemmet i en ny klasse av antiarytmiske terapier for behandling av CPVT og andre hjerterytmeforstyrrelser.

AGP100 vil bli gitt sammen med dagens standardbehandling. Som diskutert ovenfor, tyder ikke-kliniske data på at positiv synergi mellom β-blokkere og AGP100 kan forventes da de fungerer gjennom distinkte, komplementære virkningsmekanismer.

Dosenivåene som skal evalueres er henholdsvis 5 mg en gang daglig, 25 mg en gang daglig og 50 mg en gang daglig. Denne studien vil bruke en intra-pasient doseeskaleringsdesign. Siden CPVT er en sjelden sykdom og på grunn av det lille antallet tilgjengelige pasienter, er studien enarmet og åpen. Med dagens studiedesign vil deltakerne tjene som sine egne kontroller ved bruk av baseline-data. Studien har som mål å generere pålitelige innledende data om bruken av AGP100 hos CPVT-pasienter gjennom kvalitativ analyse av sikkerhets-, tolerabilitets- og effektdata (f.eks. belastningstestresultater, farmakodynamiske parametere), for å etablere prinsippbevis og informere designet av fremtidige kliniske studier.

Studiepopulasjonen vil bestå av mannlige og kvinnelige deltakere i alderen 18 til 75 år (inklusive) diagnostisert med CPVT. Totalt planlegges det å inkludere 10 deltakere på ett enkelt studieområde. En vaktpostdoseringsmetode vil bli brukt, hvor de første 2 deltakerne vil bli inkludert og fullføre studien sekvensielt (en om gangen). Etter fullføring av studien av de første 2 vaktpostdeltakerne (uten sikkerhetsproblemer, som bestemt av sikkerhetsgjennomgangskomiteen [SRC]) vil de resterende deltakerne bli inkludert og behandlet.

Deltakere vil bli valgt basert på en historie med residual ektopi på belastningstest. Hver potensielt kvalifisert deltaker vil gjennomgå belastningstest som en del av screeningvurderingene (før inkludering) for å bekrefte kvalifikasjon og etablere studie-spesifikke individuelle baselineparametre mens de er på sin nåværende standardbehandlingsmedikasjon. Deltakere med residual ektopi på belastningstest ved screening vil bli inkludert i studien. Ved Besøk 2 vil deltakerne bli innlagt på studieområdet, få blodprøver tatt og motta første dose av en gang daglig oral AGP100 (5 mg), som starter den første 2-ukers (13-dagers) behandlingsperioden. AGP100 vil bli tatt daglig sammen med pasientens standardbehandlingsmedikasjon. En belastningstest vil bli utført 2 timer etter dosering av IMP for å vurdere sikkerhets- og effektparametre. Deltakere vil gjennomgå 24-timers EKG-overvåkning (telemetri) mens de er innlagt på studieområdet og vil bli utskrevet dagen etter.

I løpet av resten av denne, og hver påfølgende behandlingsperiode, vil deltakere selv rapportere inntak av hver dose AGP100 daglig ved bruk av et elektronisk pasientrapporteringssystem (ePRO), tilgjengelig via smarttelefon, nettbrett eller datamaskin.

Dagen etter siste dose av første behandlingsperiode (dag 14), vil deltakere bli innlagt på studieområdet over natten. Under dette besøket vil deltakere få blodprøver tatt, og hvis forrige dosenivå er godt tolerert, og det anses passende av undersøkeren, vil dosen eskaleres til 25 mg AGP100 en gang daglig for en andre 2-ukers (13-dagers) behandlingsperiode. En belastningstest vil bli utført 2 timer etter doseeskalering for å vurdere sikkerhets- og effektparametre. Deltakere vil gjennomgå 24-timers EKG-overvåkning (telemetri) mens de er innlagt på studieområdet og vil bli utskrevet dagen etter.

Dagen etter siste dose av andre behandlingsperiode (dag 27), vil deltakere delta og bli innlagt på studieområdet over natten. Under dette besøket vil deltakere få blodprøver tatt, og hvis forrige dosenivå er godt tolerert og det anses passende av undersøkeren, vil dosen eskaleres til 50 mg AGP100 en gang daglig for en tredje 2-ukers (13-dagers) behandlingsperiode. En belastningstest vil bli utført 2 timer etter doseeskalering. Deltakere vil gjennomgå 24-timers EKG-overvåkning (telemetri) mens de er innlagt på studieområdet og vil bli utskrevet dagen etter.

På siste dag av tredje behandlingsperiode (dag 39, slutten av behandling [EoT]), vil deltakere delta på studieområdet som polikliniske pasienter. Under dette besøket vil deltakere selv administrere sin siste dose AGP100, få blodprøver tatt og gjennomgå en belastningstest 2 timer etter dosen av AGP100. Deltakere vil deretter gå inn i en 4-ukers (28-dagers) oppfølgingsperiode uten noen studiemedisinering.

Ved slutten av oppfølgingsperioden vil deltakere delta på studieområdet og en endelig belastningstest vil bli utført (slutten av studie [EoS]).

Total studiedur for hver deltaker vil være 68 dager.