Säkerhet, tolerabilitet och explorativ effekt av AGP100 hos patienter med katekolaminerg polymorf ventrikulär takykardi (CPVT)

Det undersökta läkemedlet (IMP) som används i denna studie är AGP100, en selektiv liten molekylär inhibitor av fosfodiesteras 2 (PDE2) som utvecklas av Agiana Pharmaceuticals (uppdragsgivaren) för behandling av katekolaminerg polymorf ventrikeltakykardi (CPVT) och hjärtarytmier (onormala hjärtrytmer) som förekommer vid andra kardiovaskulära sjukdomar.

De kliniska data som genererats hittills stöder fortsatt utveckling av AGP100, och icke-kliniska data som innehas av uppdragsgivaren ger bevis för att inhibering av PDE2 kan dämpa hjärtarytmier orsakade av kalciumöverbelastning. Tillsammans stöder detta utvecklingen av AGP100, en specifik PDE2-hämmare, som den första medlemmen i en ny klass av antiarytmiska terapier. AGP100 var väl tolererat, utan några säkerhetssignaler observerade under administrering till 95 individer med enkeldoser upp till 125 mg och flerdoser upp till 75 mg. Formuleringen av AGP100 som planeras användas i denna studie (orala kapslar innehållande antingen 5 eller 25 mg AGP100), har tidigare administrerats, liksom ett liknande doseringsschema.

Denna fas IIa-studie kommer att utvärdera säkerhet, tolerabilitet och preliminär klinisk effekt av multipla stigande doser av AGP100 hos deltagare med bekräftad CPVT – det vill säga en försökspopulation inom den föreslagna indikationen för AGP100, och kommer att vara den första studien där AGP100 har administrerats till patienter (snarare än friska försökspersoner).

Nuvarande förstahands profylaktisk behandling för CPVT är full dos icke-selektiva β-blockerare, med tillsats av flekainid som andrahandsbehandling hos vissa patienter. Men trots nu tillgängliga terapier finns ett betydande otillfredsställt medicinskt behov på grund av biverkningar, läkemedelsinteraktioner och/eller begränsad effektivitet i att upprätthålla normal hjärtrytm med nuvarande standardbehandling när patienterna utsätts för adrenerg stimulering. Därför är målet med denna fas IIa-kliniska studie att bedöma säkerheten och tolerabiliteten av ökande doser av AGP100 hos CPVT-patienter och att erhålla preliminära effektdata för att stödja utvecklingen av AGP100 som den första medlemmen i en ny klass av antiarytmiska terapier för behandling av CPVT och andra hjärtarytmier.

AGP100 kommer att ges tillsammans med nuvarande standardbehandling. Som diskuterats ovan tyder icke-kliniska data på att positiv synergi mellan β-blockerare och AGP100 kan förväntas eftersom de fungerar genom distinkta, kompletterande verkningssätt.

De dosnivåer som ska utvärderas är 5 mg en gång dagligen, 25 mg en gång dagligen respektive 50 mg en gång dagligen. Denna studie kommer att använda en design med doseskalering inom patienten. Eftersom CPVT är en sällsynt sjukdom och på grund av det begränsade antalet tillgängliga patienter är studien enarmad och öppen. Med nuvarande försöksdesign kommer deltagarna att fungera som sina egna kontroller med hjälp av baslinjedata. Studien syftar till att generera tillförlitliga initiala data om användningen av AGP100 hos CPVT-patienter genom kvalitativ analys av säkerhets-, tolerabilitets- och effektdata (t.ex. resultat från arbetsprov, farmakodynamiska parametrar), för att fastställa principbevis och informera designen av framtida kliniska studier.

Studiepopulationen kommer att bestå av manliga och kvinnliga deltagare i åldern 18 till 75 år (inklusive) med diagnosen CPVT. Totalt planeras 10 deltagare rekryteras på en enda studieplats. En sentineldoseringsmetod kommer att tillämpas, där de första 2 deltagarna kommer att rekryteras och genomföra studien sekventiellt (en i taget). Efter att de första 2 sentineldeltagarna har genomfört studien (utan säkerhetsproblem, enligt säkerhetsgranskningskommittén [SRC]) kommer de återstående deltagarna att rekryteras och behandlas.

Deltagare kommer att väljas baserat på en historia av kvarstående ektopi vid arbetsprov. Varje potentiellt berättigad deltagare kommer att genomgå ett arbetsprov som en del av screeningsbedömningarna (före rekrytering) för att bekräfta berättigande och fastställa studiespecifika individuella baslinjeparametrar medan de tar sina nuvarande standardbehandlingsläkemedel. Deltagare med kvarstående ektopi vid arbetsprov vid screening kommer att inkluderas i studien. Vid Besök 2 kommer deltagarna att tas in på studieplatsen, få blodprov tagna och få den första dosen av en gång daglig oral AGP100 (5 mg), vilket startar den första 2-veckors (13-dagars) behandlingsperioden. AGP100 kommer att tas dagligen tillsammans med patientens standardbehandlingsläkemedel. Ett arbetsprov kommer att utföras 2 timmar efter dosering av IMP för att bedöma säkerhets- och effektparametrar. Deltagarna kommer att genomgå 24-timmars EKG-övervakning (telemetri) medan de är inlagda på studieplatsen och kommer att skrivas ut följande dag.

Under resten av denna, och varje efterföljande behandlingsperiod, kommer deltagarna att självrapportera intag av varje dos AGP100 dagligen med hjälp av ett elektroniskt patientrapporterat utfallssystem (ePRO), tillgängligt via deras smartphone, surfplatta eller dator.

Dagen efter den sista dosen av den första behandlingsperioden (dag 14) kommer deltagarna att tas in på studieplatsen över natten. Under detta besök kommer deltagarna att få blodprov tagna och om den tidigare dosnivån är väl tolererad, och det anses lämpligt av huvudundersökaren, kommer dosen att eskaleras till 25 mg AGP100 en gång dagligen för en andra 2-veckors (13-dagars) behandlingsperiod. Ett arbetsprov kommer att utföras 2 timmar efter doseskalering för att bedöma säkerhets- och effektparametrar. Deltagarna kommer att genomgå 24-timmars EKG-övervakning (telemetri) medan de är inlagda på studieplatsen och kommer att skrivas ut följande dag.

Dagen efter den sista dosen av den andra behandlingsperioden (dag 27) kommer deltagarna att komma till och tas in på studieplatsen över natten. Under detta besök kommer deltagarna att få blodprov tagna och om den tidigare dosnivån är väl tolererad och det anses lämpligt av huvudundersökaren, kommer dosen att eskaleras till 50 mg AGP100 en gång dagligen för en tredje 2-veckors (13-dagars) behandlingsperiod. Ett arbetsprov kommer att utföras 2 timmar efter doseskalering. Deltagarna kommer att genomgå 24-timmars EKG-övervakning (telemetri) medan de är inlagda på studieplatsen och kommer att skrivas ut följande dag.

På den sista dagen av den tredje behandlingsperioden (dag 39, behandlingsslut [EoT]) kommer deltagarna att besöka studieplatsen som öppenvårdspatienter. Under detta besök kommer deltagarna att självadministrera sin sista dos AGP100, få blodprov tagna och genomgå ett arbetsprov 2 timmar efter dosen av AGP100. Deltagarna kommer sedan att gå in i en 4-veckors (28-dagars) uppföljningsperiod utan någon studievehandling.

I slutet av uppföljningsperioden kommer deltagarna att besöka studieplatsen och ett slutligt arbetsprov kommer att utföras (studiens slut [EoS]).

Den totala studielängden för varje deltagare kommer att vara 68 dagar.