Bezpečnost, snášenlivost a průzkumná účinnost přípravku AGP100 u pacientů s katecholaminergní polymorfní komorovou tachykardií (CPVT)
Fáze 2a klinické studie zkoumající bezpečnost, snášenlivost a průzkumnou klinickou účinnost přípravku AGP100 u pacientů s katecholaminergní polymorfní komorovou tachykardií (PACE-CPVT)
Tato klinická studie je prováděna u pacientů s dědičnou poruchou srdečního rytmu zvanou katecholaminergní polymorfní komorová tachykardie (CPVT). Tento stav způsobuje, že srdce bije nebezpečně rychle při fyzické nebo emoční zátěži. CPVT je závažný stav, který může omezovat délku a kvalitu života pacientů. Současná léčba ne vždy zabraňuje abnormálním srdečním rytmům, které se mohou vyskytnout jako součást CPVT při namáhavém cvičení nebo stresu, proto jsou zapotřebí nová a vylepšená léčiva.
Hlavní otázky, na které studie odpoví, jsou:
- Jak bezpečný a snášenlivý je lék AGP100; tj. jaké zdravotní problémy pacienti při užívání léku zažívají?
- Pomáhá lék pacientům s CPVT udržovat normální srdeční rytmus během cvičení?
- Jak lék ovlivňuje hladiny klíčových signálních molekul srdečních buněk?
Této studie se mohou zúčastnit pacienti s diagnózou CPVT ve věku 18 až 75 let, kteří zažívají abnormální srdeční rytmy během cvičení, přestože užívají stabilní dávku léků předepsaných lékařem pro jejich CPVT. Účastníci by měli mít normální funkci ledvin a jater a neměli by mít vysoký krevní tlak ani diagnózu strukturálního srdečního onemocnění. Ženy, které jsou těhotné nebo kojí, se studie nemohou zúčastnit. Účastníci, kteří mohou otěhotnět (a jejich partneři), musí během studie a po dobu 90 dnů po ukončení studie používat vysoce účinné metody antikoncepce.
Účastníci se studie zúčastní po dobu deseti týdnů. Během této doby budou požádáni, aby užívali tři různé dávky léku (AGP100) spolu se svým obvyklým srdečním lékem. Lék je ve formě perorální kapsle a každá různá dávka se bude užívat jednou denně po dobu 13 dnů. Studie začíná tím, že účastníci užívají nízkou dávku po dobu 2 týdnů, poté střední dávku a následně vysokou dávku. Při každé dávce podstoupí účastníci klinické vyšetření, nahlásí případné vedlejší účinky a ošetřující lékař prozkoumá bezpečnost, snášenlivost a vedlejší účinky AGP100. Celkově budou účastníci užívat AGP100 jednou denně přibližně šest týdnů. Poslední čtyři týdny studie budou sledovacím obdobím, během kterého účastníci nebudou užívat AGP100.
Během studie bude účastníky nutné navštívit nemocnici šestkrát. Návštěvy budou zahrnovat tři ambulantní schůzky a třikrát pobyt přes noc.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Studovaným léčivým přípravkem (IMP) použitým v této studii je AGP100, selektivní inhibitor fosfodiesterázy 2 (PDE2) s nízkou molekulovou hmotností, vyvíjený společností Agiana Pharmaceuticals (Zadavatel) pro léčbu katecholaminergní polymorfní komorové tachykardie (CPVT) a srdečních arytmií (abnormálních srdečních rytmů), které se vyskytují u jiných kardiovaskulárních onemocnění.
Dosavadní klinická data podporují další vývoj AGP100 a neklinická data, která má Zadavatel k dispozici, poskytují důkazy, že inhibice PDE2 může zmírnit srdeční arytmie způsobené přetížením vápníkem. Společně to podporuje vývoj AGP100, specifického inhibitoru PDE2, jako prvního zástupce nové třídy antiarytmických terapií. AGP100 byl dobře tolerován, při podávání 95 jedincům v jednorázových dávkách až do 125 mg a v opakovaných dávkách až do 75 mg nebyly pozorovány žádné bezpečnostní signály. Formulace AGP100, která se plánuje použít v této studii (perorální tobolky obsahující buď 5 nebo 25 mg AGP100), byla již dříve podávána, stejně jako podobný dávkovací režim.
Tato studie fáze IIa vyhodnotí bezpečnost, snášenlivost a předběžnou klinickou účinnost opakovaných rostoucích dávek AGP100 u účastníků s potvrzenou CPVT – tj. u zkušební populace v rámci navrhované indikace pro AGP100, a bude první studií, ve které bylo AGP100 podáváno pacientům (nikoli zdravým dobrovolníkům).
Současnou léčbou první volby pro profylaxi CPVT jsou neselektivní β-blokátory v plné dávce, s přidáním flekainidu jako léčby druhé volby u některých pacientů. Navzdory současně dostupným terapiím však existuje významná nenaplněná lékařská potřeba kvůli nežádoucím účinkům, interakcím léků a/nebo omezené účinnosti při udržování normálního srdečního rytmu při současné standardní léčbě, když pacienti podstupují návaly adrenergní stimulace. Cílem této klinické studie fáze IIa je proto posoudit bezpečnost a snášenlivost rostoucích dávek AGP100 u pacientů s CPVT a získat předběžná data o účinnosti na podporu vývoje AGP100 jako prvního zástupce nové třídy antiarytmických terapií pro léčbu CPVT a jiných srdečních arytmií.
AGP100 bude podáván spolu se současnou standardní léčbou. Jak bylo diskutováno výše, neklinická data naznačují, že lze očekávat pozitivní synergii mezi β-blokátory a AGP100, protože fungují prostřednictvím odlišných, doplňujících se mechanismů účinku.
Hodnocené dávkové hladiny jsou 5 mg jednou denně, 25 mg jednou denně a 50 mg jednou denně. Tato studie použije design s eskalací dávky u jednoho pacienta. Protože CPVT je onemocnění vzácné a vzhledem k malému počtu dostupných pacientů je studie jednoramenná a otevřená. V současném designu studie budou účastníci sloužit jako vlastní kontrola s využitím výchozích dat. Studie si klade za cíl generovat spolehlivá počáteční data o použití AGP100 u pacientů s CPVT prostřednictvím kvalitativní analýzy dat o bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti (např. výsledků zátěžových testů, farmakodynamických parametrů), aby prokázala princip účinku a poskytla informace pro návrh budoucích klinických studií.
Studijní populace bude sestávat z mužských a ženských účastníků ve věku 18 až 75 let (včetně) s diagnózou CPVT. Plánuje se zařazení celkem 10 účastníků v jediném studijním centru. Bude použita přístup sentinelového dávkování, kdy budou první 2 účastníci zařazeni a dokončí studii postupně (jeden po druhém). Po dokončení studie prvními 2 sentinelovými účastníky (bez bezpečnostních problémů, jak určí bezpečnostní přezkumný výbor [SRC]) budou zařazeni a léčeni zbývající účastníci.
Účastníci budou vybráni na základě anamnézy reziduální ektopie při zátěžovém testu. Každý potenciálně způsobilý účastník podstoupí zátěžový test jako součást hodnotících vyšetření při screeningu (před zařazením), aby se potvrdila způsobilost a stanovily individuální výchozí parametry specifické pro studii při užívání současné standardní medikace. Do studie budou zařazeni účastníci s reziduální ektopií při zátěžovém testu během screeningu. Při návštěvě 2 budou účastníci přijati do studijního centra, budou jim odebrány vzorky krve a dostanou první dávku perorálního AGP100 (5 mg) jednou denně, čímž začne první 2týdenní (13denní) léčebné období. AGP100 bude užíván denně spolu se standardní medikací pacienta. Zátěžový test bude proveden 2 hodiny po podání IMP k posouzení parametrů bezpečnosti a účinnosti. Účastníci podstoupí 24hodinové monitorování EKG (telemetrie) během pobytu ve studijním centru a budou propuštěni následující den.
Během zbytku tohoto a každého následujícího léčebného období budou účastníci sami hlásit denní užívání každé dávky AGP100 pomocí elektronického systému hlášených výsledků pacientem (ePRO), dostupného prostřednictvím jejich smartphonu, tabletu nebo počítače.
Den po poslední dávce prvního léčebného období (den 14) budou účastníci přijati do studijního centra přes noc. Během této návštěvy budou účastníkům odebrány vzorky krve a pokud byla předchozí dávková hladina dobře tolerována a vyšetřující lékař to považuje za vhodné, bude dávka zvýšena na 25 mg AGP100 jednou denně pro druhé 2týdenní (13denní) léčebné období. Zátěžový test bude proveden 2 hodiny po zvýšení dávky k posouzení parametrů bezpečnosti a účinnosti. Účastníci podstoupí 24hodinové monitorování EKG (telemetrie) během pobytu ve studijním centru a budou propuštěni následující den.
Den po poslední dávce druhého léčebného období (den 27) se účastníci dostaví a budou přijati do studijního centra přes noc. Během této návštěvy budou účastníkům odebrány vzorky krve a pokud byla předchozí dávková hladina dobře tolerována a vyšetřující lékař to považuje za vhodné, bude dávka zvýšena na 50 mg AGP100 jednou denně pro třetí 2týdenní (13denní) léčebné období. Zátěžový test bude proveden 2 hodiny po zvýšení dávky. Účastníci podstoupí 24hodinové monitorování EKG (telemetrie) během pobytu ve studijním centru a budou propuštěni následující den.
Poslední den třetího léčebného období (den 39, konec léčby [EoT]) se účastníci dostaví do studijního centra jako ambulantní pacienti. Během této návštěvy si účastníci sami podají poslední dávku AGP100, budou jim odebrány vzorky krve a podstoupí zátěžový test 2 hodiny po podání dávky AGP100. Účastníci poté vstoupí do 4týdenního (28denního) sledovacího období bez jakékoli studijní léčby.
Na konci sledovacího období se účastníci dostaví do studijního centra a bude proveden závěrečný zátěžový test (konec studie [EoS]).
Celkové trvání studie pro každého účastníka bude 68 dní.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Rizwan Hussain, MD PhD
- Telefonní číslo: 0047 22 95 85 00
- E-mail: rh@agiana.com
Studijní místa
-
-
-
Oslo, Norsko
- Nábor
- Department of Cardiology, Oslo University Hospital
-
Kontakt:
- Ida Skrinde Leren, MD PhD
- Telefonní číslo: 0047 230 700 00
- E-mail: b31868@ous-hf.no
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Podepsaný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií
- Muž nebo žena ve věku 18 až 75 let (včetně)
- Klinická diagnóza CPVT založená na prokázané mutaci RYR2 A reprodukovatelná předčasná komorová kontrakce při zátěži nebo polymorfní či obousměrná komorová tachykardie při zátěži
- Schopen a ochoten podstoupit zátěžový test (cyklistický test) A vykazuje zátěží vyvolané komorové ektopické údery při screeningu (alespoň 1 bod na stupnici VA)
- Na stabilní, maximálně tolerované dávce neselektivního β-blokátoru po dobu alespoň 4 týdnů před návštěvou 1. Dávkování a volba β-blokátoru mají být určeny lékařem/lekaři pacienta před vstupem do studie a musí zůstat nezměněny po celou dobu trvání studie. Účastníci užívající stabilní dávku flekainidu po dobu alespoň 4 týdnů, kromě β-blokátoru, jsou také způsobilí.
- Klinická laboratorní hodnocení včetně klinické chemie, hematologie, vyšetření moči, funkce štítné žlázy (včetně tyreotropního hormonu, trijodtyroninu, tyroxinu a volného T4) a testů srážlivosti (aktivovaný parciální tromboplastinový čas a mezinárodní normalizovaný poměr) v referenčním rozmezí, pokud je to podle posouzení hlavního vyšetřovatele klinicky nevýznamné
- Ochota zdržet se namáhavého nebo nového cvičení 24 hodin před každou návštěvou v rámci studie
- Ženy v plodném věku (WOCBP) souhlasí s použitím přijatých a vysoce účinných prostředků antikoncepce od vstupu do studie až alespoň 33 dní po ukončení podávání studijního léčiva (podle pokynů Skupiny pro usnadnění a koordinaci klinických studií).
Hlavní kritéria vyloučení jsou:
- Diagnóza strukturálního onemocnění srdce, včetně ischemické choroby srdeční nebo srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (levokomorová ejekční frakce <45%)
- Účastníci, kteří měli arytmie způsobující hemodynamickou nestabilitu při předchozích zátěžových testech (prováděných při současné standardní léčbě)
- Účastníci s trvalou VT (skóre VA 5) během zátěžových testů provedených jako součást screeningových aktivit
- Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem nebo zařízením do 60 dnů nebo 5 poločasů před výchozím stavem (podle toho, co je delší)
- Anamnéza závažných anafylaktických reakcí na jakoukoli složku/složky IMP
- Přecitlivělost na jakoukoli ze studijních léčeb, nebo jejich složky, nebo jakýkoli lék nebo jiná alergie, která podle názoru hlavního vyšetřovatele vylučuje účast ve studii
- Přecitlivělost nebo kontraindikace na inhibitory PDE2
- Užívání inhibitorů PDE3, PDE4 nebo PDE5
- Účastníci užívající jakékoli antiarytmikum/antiarytmika kromě flekainidu a neselektivních β-blokátorů
- Významná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak >160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >95 mmHg). Pokud jsou výsledky krevního tlaku mimo rozsah při screeningu, měření lze opakovat vícekrát ve stejný den nebo při jiné vhodné návštěvě
- Prodloužený PR a/nebo QT interval při screeningu, definovaný jako PR >240 ms nebo QTc >480 ms
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: AGP100
V tomto jednoramenném schématu jsou plánovány tři dávkové úrovně v rámci intra-pacientského eskalace dávky. Ty budou podávány v sekvenčních léčebných obdobích:
|
AGP100 je kapsle pro orální podání. Látka léčiva je formulována jako zapouzdřená suchá prášková směs složená z 5 mg nebo 25 mg účinné látky a neaktivních pomocných látek naplněných do bílé, neprůhledné, velikosti 3 tvrdé želatinové kapsle. Léčivý přípravek je bílá až světle hnědá pevná látka s nízkou rozpustností ve vodě. Během studijních návštěv budou účastníci užívat IMP pod dohledem studijního personálu. Účastníci obdrží orální dávku spolu s vodou. Během zbytku každého léčebného období budou účastníci IMP sami podávat. Dávky by měly být užívány s vodou podle potřeby. Účastníci mají pokračovat v užívání IMP jednou denně, dokud nenavštíví studijní návštěvu, která zahájí další léčebné období / závěrečnou návštěvu studie. |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Výskyt nežádoucích příhod (AEs)
Časové okno: Od 1. dne (začátek léčby) do 68. dne [EoS])
|
Od 1. dne (začátek léčby) do 68. dne [EoS])
|
|
|
Změny srdeční frekvence (HR)
Časové okno: Den 1, Den 2, Den 14, Den 15, Den 27, Den 28, Den 39 (Konec léčby) a Den 68 (EoS)
|
Jednotka: údery za minutu (bpm)
|
Den 1, Den 2, Den 14, Den 15, Den 27, Den 28, Den 39 (Konec léčby) a Den 68 (EoS)
|
|
Změny v parametrech 12-svodového elektrokardiogramu: odhadovaná frekvence komor
Časové okno: Den 1, Den 2, Den 14, Den 15, Den 27, Den 28, Den 39 (Konec léčby) a Den 68 (EoS)
|
Jednotka: tepů za minutu
|
Den 1, Den 2, Den 14, Den 15, Den 27, Den 28, Den 39 (Konec léčby) a Den 68 (EoS)
|
|
Změny parametrů 12svodového elektrokardiogramu: interval PR
Časové okno: Den 1, Den 2, Den 14, Den 15, Den 27, Den 28, Den 39 (Konec léčby) a Den 68 (EoS)
|
Jednotka: milisekundy (ms)
|
Den 1, Den 2, Den 14, Den 15, Den 27, Den 28, Den 39 (Konec léčby) a Den 68 (EoS)
|
|
Změny v parametrech 12-svodového elektrokardiogramu: QRS
Časové okno: Den 1, Den 2, Den 14, Den 15, Den 27, Den 28, Den 39 (konec léčby) a Den 68 (EoS)
|
Jednotka: milisekundy (ms)
|
Den 1, Den 2, Den 14, Den 15, Den 27, Den 28, Den 39 (konec léčby) a Den 68 (EoS)
|
|
Změny parametrů 12-svodového elektrokardiogramu: QTc
Časové okno: Den 1, Den 2, Den 14, Den 15, Den 27, Den 28, Den 39 (Konec léčby) a Den 68 (EoS)
|
Jednotka: milisekundy (ms)
|
Den 1, Den 2, Den 14, Den 15, Den 27, Den 28, Den 39 (Konec léčby) a Den 68 (EoS)
|
|
Snášenlivost IMP
Časové okno: Od dne 1 (začátek léčby) do dne 68 [ukončení studie])
|
Toto bude hodnoceno jako binární parametr (snesitelné Ano nebo Ne): Pokud bude považována za nezbytnou kterákoli z následujících změn v dávkování IMP, bude účastník klasifikován jako 'Ne':
|
Od dne 1 (začátek léčby) do dne 68 [ukončení studie])
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna od výchozí hodnoty v množství a složitosti komorových ektopických stahů vyvolaných cvičením hodnocených pomocí skóre komorových arytmií (VA)
Časové okno: Den 1 (po podání dávky), Den 14, Den 27, Den 39 a Den 68
|
Skóre VA je uváděno jako ordinální hodnota na škále od 0 do 5. 0 = žádná indukovatelná VA, 1 = izolované indukovatelné předčasné komorové kontrakce (PVC); <10 tepů za minutu, 2 = bigeminální PVC a/nebo časté PVC (≥10 za minutu), 3 = komorový pár, 4 = nesetrvalá komorová tachykardie (VT) (≥3 po sobě jdoucí PVC s frekvencí >100 tepů za minutu [bpm], spontánně končící), 5 = setrvalá VT (≥30 sekund a frekvence >100 bpm) nebo komorová fibrilace
|
Den 1 (po podání dávky), Den 14, Den 27, Den 39 a Den 68
|
|
Změna od výchozí hodnoty v hladinách močového cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP)
Časové okno: Den 1 (po podání dávky), Den 14, Den 27, Den 39 a Den 68
|
Den 1 (po podání dávky), Den 14, Den 27, Den 39 a Den 68
|
|
|
Změna oproti výchozí hodnotě hladin cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) v moči
Časové okno: Den 1 (po podání dávky), Den 14, Den 27, Den 39 a Den 68
|
Den 1 (po podání dávky), Den 14, Den 27, Den 39 a Den 68
|
|
|
Změna oproti výchozí hodnotě hladin cGMP v plazmě
Časové okno: Den 1 (po podání dávky), Den 14, Den 27, Den 39 a Den 68
|
Den 1 (po podání dávky), Den 14, Den 27, Den 39 a Den 68
|
|
|
Změna oproti výchozím hodnotám hladin cAMP v plazmě
Časové okno: Den 1 (po podání dávky), Den 14, Den 27, Den 39 a Den 68
|
Den 1 (po podání dávky), Den 14, Den 27, Den 39 a Den 68
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Rizwan Hussain, MD PhD, Agiana Pharmaceuticals AS
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Odhadovaný)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- AGP100-C01
- 2025-521611-39-00 (Ctis)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .